生成式人工智能为抗生素耐药细菌开发潜在的新药

全球每年有近500万人死于抗生素耐药性，因此迫切需要新的方法来对抗耐药细菌菌株。

斯坦福大学医学院和麦克马斯特大学的研究人员正在用生成式人工智能来解决这个问题。一种名为SyntheMol（用于合成分子）的新模型为六种新药创造了结构和化学配方，旨在杀死鲍曼不动杆菌的耐药菌株，鲍曼不动杆菌是导致抗菌耐药性相关死亡的主要病原体之一。

研究人员在3月22日发表在 《自然机器智能》（Nature Machine Intelligence）杂志上的一项研究中描述了他们对这些新化合物的模型和实验验证。

“快速开发新的抗生素是巨大的公共卫生需求，”生物医学数据科学副教授、该研究的共同资深作者James Zou博士说。“我们的假设是，有很多潜在的分子可能是有效的药物，但我们还没有制造或测试它们。这就是为什么我们想使用人工智能来设计自然界中从未见过的全新分子。

在生成式人工智能（与ChatGPT等大型语言模型相同的人工智能技术）出现之前，研究人员已经采取了不同的计算方法来开发抗生素。他们使用算法滚动浏览现有的药物库，确定那些最有可能对特定病原体起作用的化合物。这项技术筛选了1亿种已知化合物，产生了结果，但在寻找所有可能具有抗菌特性的化合物方面只是触及了表面。

“化学空间是巨大的，”斯坦福大学计算科学博士生、该研究的共同主要作者凯尔·斯旺森（Kyle Swanson）说。“人们估计有近^10,60 种可能的药物样分子。因此，1亿远远不能覆盖整个空间。

药物开发的幻觉

斯旺森说，生成式人工智能倾向于“产生幻觉”，或者用整块布来弥补反应，这在药物发现方面可能是一个福音，但以前用这种人工智能生成新药的尝试导致了在现实世界中不可能制造的化合物。研究人员需要为SyntheMol的活动设置护栏，即确保模型梦寐以求的任何分子都可以在实验室中合成。

“我们通过试图弥合计算工作和湿实验室验证之间的差距来解决这个问题，”斯旺森说。

该模型经过训练，使用超过130,000个分子构建块的库和一组经过验证的化学反应来构建潜在的药物。它不仅产生了最终的化合物，还产生了这些构建块所采取的步骤，为研究人员提供了一套生产药物的配方。

研究人员还根据不同化学物质对鲍曼不动杆菌的抗菌活性的现有数据训练了该模型。 有了这些指南及其构建块，SyntheMol 在不到 9 小时的时间内生成了大约 25,000 种可能的抗生素和制造它们的配方。为了防止细菌迅速对新化合物产生抗药性，研究人员随后将生成的化合物过滤成与现有化合物不同的化合物。

“现在我们不仅有了全新的分子，而且还有关于如何制造这些分子的明确说明，”邹说。

新的化学空间

研究人员选择了70种最有可能杀死细菌的化合物，并与乌克兰化学公司Enamine合作合成它们。该公司能够有效地产生58种这些化合物，当研究人员在实验室中测试它们时，其中六种杀死了鲍曼不动杆菌的抗性菌株。这些新化合物还显示出对其他种类的易产生抗生素耐药性的传染性细菌的抗菌活性，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和MRSA。

科学家们能够进一步测试六种化合物中的两种对小鼠的毒性，因为其他四种不溶于水。他们测试的两个似乎是安全的;邹说，下一步是在感染鲍曼不动杆菌的小鼠身上测试药物，看看它们是否在活体中起作用。

这六种化合物彼此之间以及与现有抗生素有很大不同。研究人员不知道它们的抗菌特性在分子水平上是如何起作用的，但探索这些细节可能会产生与其他抗生素开发相关的一般原理。

“这个人工智能确实在设计和教导我们人类以前从未探索过的化学空间的这一全新部分，”邹说。

Zou 和 Swanson 也在改进 SyntheMol 并扩大其覆盖范围。他们正在与其他研究小组合作，将该模型用于心脏病的药物发现，并为实验室研究创造新的荧光分子。

该研究由韦斯顿家庭基金会、大卫·布拉利抗生素发现中心、加拿大卫生研究院、M. and M. Heersink、Chan-Zuckerberg Biohub 和 Knight-Hennessy 奖学金资助。

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