开辟抗胰腺癌新战线

一项综合研究发现，一种正在开发的新型胰腺癌研究疗法在该疾病的临床前模型中显示出前所未有的抗肿瘤能力，这表明它有可能为几乎所有胰腺肿瘤提供新的治疗选择。

Revolution Medicines Inc.正在开发的这种新型口服药物中的抑制剂靶向致癌或活性致癌形式的RAS蛋白（如KRAS，NRAS和HRAS）。这些RAS“癌蛋白”驱动了多达三分之一的人类癌症。该研究结果由哥伦比亚大学科学家和Revolution Medicines的科学团队领导的学术研究人员联盟进行，发表在今天发表在《自然》杂志上的一篇论文中。

胰腺癌目前是癌症死亡的第三大原因，仅在美国，每年就有约50,000人死亡。尽管进行了数十年的研究，但这种疾病仍然阻碍着药物开发人员和肿瘤学家。特别令人沮丧的是，科学家们确切地知道是什么导致了细胞水平的大多数病例。“四十多年来，我们已经知道有一种特殊的RAS蛋白，称为KRAS，它发生了突变，并驱动了大约95%的胰腺导管腺癌病例，而且我们没有直接的工具来攻击它，”哥伦比亚大学Vagelos内科和外科医生学院医学副教授Kenneth Olive博士说。 该研究的资深作者之一。

当该研究的共同资深作者、Revolution Medicines转化研究副总裁Mallika Singh博士告诉Olive，该公司发明了一类有可能靶向所有RAS突变的抑制剂时，他感到难以置信。“我的第一反应是怀疑，”奥利弗说。“但我很好奇，我们很快就建立了合作关系。”

研究结果

临床前研究很快在哥伦比亚大学的Olive实验室启动，由分子药理学研究生课程的博士生Urszula Wasko领导。RMC-7977的早期试点实验非常有效。“我们立即知道我们正在使用完全不同的东西，”奥利弗说。与此同时，Olive 和 Revolution Medicines 致力于将来自其他学术机构的胰腺癌专家聚集在一起，包括宾夕法尼亚大学、Dana-Farber 癌症研究所、北卡罗来纳大学教堂山分校和纪念斯隆凯特琳。“我们没有相互竞争，而是建立了一个联盟，并同意实时共享数据。这是变革性的，“奥利弗说。

多年来，胰腺癌研究人员已经开发了许多不同的临床前模型，每种模型都有自己的优点和缺点。扩大后的团队没有选择其中一种，而是在所有产品中测试了RMC-7977。“通过在这个问题上释放一个科学家联盟，我们能够在胰腺癌的每个主要类别模型中检查活性RAS抑制，并且这种抑制剂在所有方面都表现得非常好，”Olive说。

Olive实验室长期以来一直青睐的临床前肿瘤模型因其广泛的治疗耐药性而得到广泛认可。“RMC-7977作为单一药物，在该模型系统中优于文献中报道的最佳联合方案，”他说，并补充说，这是他第一次看到这些系统中的肿瘤经常变小。该联盟测试的其他模型也产生了类似的结果。

由于RMC-7977还抑制对许多正常细胞健康至关重要的野生型RAS蛋白，因此科学家们还仔细检查了治疗动物的正常组织。这项工作表明，肿瘤细胞对抑制剂具有独特的敏感性，而对正常细胞的影响很小。

尽管临床前肿瘤模型对抑制剂的初始反应令人印象深刻，但Olive赶紧指出肿瘤并没有被消除。

“几乎在每种情况下，肿瘤都会复发，”他说。在组织培养中，研究人员发现了另一种称为MYC的致癌基因，该基因在大多数耐药肿瘤中发生了改变，然后开发了一种对活性RAS抑制剂产生耐药性的肿瘤细胞有效的联合疗法。这些结果表明了一种组合方法，值得在未来的患者中探索。

奥利弗说，在一个药物开发工作长期失败的领域，新结果令人乐观。“我从事胰腺癌研究近20年，我从未见过这样的临床前结果。我认为这种方法很有可能有助于改变胰腺癌患者的护理标准，但只有临床试验才能确定这一点。我很高兴哥伦比亚大学是参与这些新药临床开发的众多机构之一。