研究人员发现了一种潜在的方法来中断神经退行性疾病所导致的tau蛋白的错误折叠

一系列神经退行性疾病，包括额颞叶痴呆（FTD），进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CBD）是由于大脑中异常，错误折叠的tau蛋白的积累。由加州大学圣塔芭芭拉分校（UC Santa Barbara）科学家领导的一组研究人员发现了通过靶向长形式的突变tau的“粘性”位点来中断这一过程的潜在方法，从而防止神经原纤维缠结的错误折叠和扩散。

“这是生物学和化学的真正合作，”UCSB神经科学家Kenneth S. Kosik说，他与化学教授Songi Han，Joan-Emma Shea和化学工程教授Scott Shell一起在《美国国家科学院院刊》上发表了研究结果.该研究提出了关于病理性tau扩散方式的分子水平见解，据研究人员称，这种理解可能导致“一种可能能够分解tau或防止其聚集的治疗干预措施”。

粘稠的发夹

Tau 是大脑中必不可少的结构蛋白，赋予细胞形态和稳定性，并允许运输必要的营养物质。然而，当它变异和错误折叠时，它会变得粘稠和缠结。此外，这种折叠错误可能成为错误指令的模板，这些指令会引导正常的tau蛋白错误折叠和收集，直到病情扩散到大脑的广泛区域，干扰大脑功能。这些神经原纤维缠结在大脑中发生的具体位置因神经退行性疾病而异。

有两种特殊形式的tau，它们是这类神经退行性疾病的起点，称为tau病，其中阿尔茨海默氏症是最著名的。Tau 有短的“三重复”版本和较长的“四重复”版本;后者是本研究的重点。远不如阿尔茨海默氏症常见的 tau 蛋白病，如 FTD、PSP 和 CBD，完全是 4R 类型的 tau 蛋白病，尽管神经退行性疾病也可能与 3R 形式有关，或者像阿尔茨海默氏症一样，两者兼而有之。这项研究的发现与积累4R tau的疾病有关。

将透射电子显微镜和分子动力学模拟等先进技术与涉及细胞培养的体外实验相结合，研究小组能够了解病理性 4R tau 开始错误折叠、模板化其他 tau 蛋白和聚集的条件。

“Tau 在每种疾病中都以独特的方式折叠，”Kosik 解释说。“它的一部分仅在 4R tau 中折叠成发夹结构。”他解释说，在发夹内有一个叫做PHF6的粘性片段，它可以结合并堆叠其他tau蛋白成大的聚集体。

但是，如果有可能在细胞培养物中诱导tau聚集，并使用该系统来干扰这个粘性位点呢？“为tau繁殖创造条件是一种高通量系统，可以发现可能干扰tau聚集的化合物，”Kosik评论道。例如，他们发现，沿着粘性区域附近的蛋白质的单个氨基酸取代足以通过削弱对肽脆弱部分的访问来阻止tau聚集。

在其他研究中，研究人员还发现，从骆驼科动物（骆驼，骆驼和骆驼科的其他成员）的血液中合成的纳米抗体片段能够与PHF6区域结合，抑制tau的聚集。无论采用何种疗法，围绕 4R tau 发夹段的区域都是靶向的明显活性区域。

研究人员还有很长的路要走，才能开发和批准靶向疗法来抑制表征tau蛋白病的神经原纤维缠结的形成。但本文的研究结果揭示了令人兴奋的潜在途径，以阻止突变tau积累的关键步骤。

“我们希望继续在动物模型中测试这项技术，”Kosik说，并赞扬博士后研究员和主要作者Andrew Longhini对想法和实验报告的“巨大贡献”。在化学方面，研究生研究人员Austin DeBose和Samuel的工作

他说，Lobo在工程蛋白质相互作用和计算繁重的工作中对该项目也至关重要。

“这太跨学科了，太神奇了，”Kosik说。“我从这个项目中学到了很多东西。”除了推进对某些形式的神经退行性疾病的研究外，这些发现还可以作为3R Pick病和更复杂的阿尔茨海默病治疗潜在线索的起点。Kosik很乐观。

“我们将尝试将我们的发现应用于更复杂的形式，”他说。“我们会到达那里的。”

 该项目的研究得到了凯克基金会的支持。