这一发现提出了针对滤泡性淋巴瘤的新策略

由威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一个团队已经确定了滤泡性淋巴瘤（一种血癌）从缓慢生长形式转变为某些患者的侵袭性形式的重要驱动因素。

这项于3月7日发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上的研究表明，虽然影响一种名为BAF的基因调节复合物的突变可以使癌症走上危险的轨道，但它们也使滤泡性淋巴瘤对实验性BAF抑制剂药物高度敏感。

“这些令人鼓舞的发现可以解决这种疾病的关键和紧迫挑战，并促使我们开始计划在滤泡性淋巴瘤患者中进行BAF抑制剂的临床试验，”该研究的资深作者Ari Melnick博士说，他是Gebroe家族血液学/肿瘤学教授，也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。

该研究的共同第一作者是博士后研究员Darko Barisic和Christopher Chin，以及高级研究员Cem Meydan，他们都是Melnick实验室的成员。由德克萨斯大学MD安德森癌症中心副教授迈克尔·格林（Michael Green）领导的一个团队也参与了这项研究，并发表了一篇具有平行发现的论文。

滤泡性淋巴瘤是美国第二常见的淋巴瘤类型，根据淋巴瘤研究基金会的数据，每年约有 15,000 例新病例。像大多数淋巴瘤一样，它起源于称为 B 细胞的免疫细胞。通常，滤泡性淋巴瘤进展缓慢，并且通过各种治疗仍可控制。但这些患者中的一部分在 24 个月内迅速进展为转化、快速分裂和难治的滤泡性淋巴瘤。造成这种情况的原因尚不清楚，因此很难预测患者是否有这种不利结果的风险。因此，为这些病例确定和开发早期干预疗法存在着关键的未满足需求。

在这项研究中，研究人员首先研究了突变在ARID1A中的作用，ARID1A是一种编码多功能多蛋白分子机器BAF亚基的基因。BAF机制通常通过物理改变基因组的形状在细胞中作为基因活性和细胞身份的主要调节因子发挥作用。在大量滤泡性淋巴瘤患者中发现了 ARID1A 突变和其他破坏 BAF 的突变。

研究人员发现，B细胞中的ARID1A缺陷以及由此产生的BAF功能障碍，将细胞引向不寻常的，不成熟的“记忆B细胞”身份。在这种异常状态下，细胞不断重新进入B细胞介导的免疫反应的临时阶段，该阶段协调了快速的细胞分裂和感染期间所需抗体的多样化。在这个阶段，细胞经历了高突变率，可能促使它们走向更大的恶性肿瘤。

研究人员想知道具有ARID1A突变的B细胞进入快速细胞分裂和突变期的趋势是否可以解释快速进展的滤泡性淋巴瘤。他们与不列颠哥伦比亚省癌症机构的同事合作，观察到ARID1A突变在记忆B细胞样类型的滤泡性淋巴瘤中富集，这些细胞的转化风险要高得多，而且更早。

那么，挑战将是针对这些危险的细胞来防止这些结果。Melnick及其同事推断，ARID1A突变淋巴瘤可能特别容易受到攻击其最后剩余BAF功能的药物的攻击，这些功能已经受到这些突变的损害。他们使用已经在临床试验中的BAF抑制剂，在临床前实验中表明，ARID1A突变确实使淋巴瘤对这些药物非常敏感。携带ARID1A突变淋巴瘤的小鼠单独使用这种药物即可完全缓解。

“这些数据提高了为那些有快速进展风险的滤泡性淋巴瘤患者开发早期干预精确疗法的可能性，他们目前没有这样的选择，”梅尔尼克说，他现在正在与威尔康奈尔医学院的临床团队合作实施此类研究。

“这些发现表明，ARID1A实际上是一种肿瘤抑制因子，其在滤泡性淋巴瘤中的缺陷促进了向更具侵袭性的淋巴瘤的转变，”Barisic说。他补充说，淋巴瘤患者中常见的其他BAF亚基突变可能在驱动疾病进展方面具有相关作用。

“甚至可能证明，任何影响BAF复合物的突变，或导致这些异常记忆B样细胞形成的任何其他突变，都是转化风险的标志，”Meydan说。

BAF抑制剂也可能在肿瘤学中发挥更广泛的作用，因为在大约20%的人类癌症中已经报道了影响BAF的突变。

“解释为什么BAF突变出现在这么多不同的癌症中的常见机制是什么？有很多因素在起作用，解开它们的复杂性将解决精准肿瘤学领域未满足的重大需求，“Chin说。

这项工作得到了美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所的部分支持。

许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构公开这些披露以确保透明度。有关此信息，请参阅 Melnick 博士的个人资料。

吉姆·施纳贝尔（Jim Schnabel）是威尔康奈尔医学院的自由撰稿人。