新的空间分析方法为未来的大脑研究绘制了发现

据美国脑基金会估计，全世界有六分之一的人患有脑部疾病。目前的研究已经为大脑内部的细胞通讯提供了一些见解，但围绕这个关键器官的功能仍然存在许多未知数。如果有一张全面的地图，不仅考虑了大脑的生物学，还考虑了生物学发生的特定位置，那会怎样？

工程学院的研究人员开发了一种强大且具有成本效益的方法来做到这一点。

Fred W. Bull 化学工程教授 Chang Lu 一直在领导一个研究项目，该项目可能对大脑研究具有开创性意义。这篇新发表在《细胞报告方法》杂志上的文章介绍了跨学科研究以及工程学院另外两个系的教师：

• 贾晓婷，布拉德利电气与计算机工程系副教授
• Daphne Yao，Sanghani 人工智能和数据分析中心计算机科学教授兼附属教员

他们的目标是什么？以最具成本效益的方式在基因组尺度上绘制和可视化大脑生物学，以改善健康功能。

“关于大脑的许多事实是现象学的，这意味着我们知道它发生了，但我们不一定了解这些事件背后的分子活动。我认为这阻碍了药物的发展，“卢说。“从历史上看，治疗脑部疾病不是通过理性设计，而是通过反复试验来完成的。通过有一个参考图来解释大脑的不同部分如何在分子水平上运作，这可以帮助研究人员开始开发不同的治疗方案。

大脑图谱的新功能

大脑健康很大程度上取决于脑细胞中的基因活动。当研究人员谈论遗传学时，他们基本上指的是DNA序列以及它如何影响人类健康。例如，如果序列中出现错误或改变，则可以诊断出某些疾病。研究表明，大脑中可能发生其他化学变化，这些变化不会改变DNA序列，但会改变其他分子与DNA相互作用的方式。这种在不改变DNA序列的情况下影响基因活性的变化被称为表观基因组学，它同样可以改变大脑内的基因活性并引起各种疾病。

Lu和他的同事们有兴趣探索大脑表观基因组学如何改变大脑的各个区域，以应对活动变化或特定条件，如癫痫发作、癫痫、成瘾或其他精神疾病。目前的大脑图谱绘制过程涉及逐个分析单个细胞。虽然这种方法提供了高空间分辨率，并提供了有关大脑内细胞通讯的重要信息，但它既昂贵又乏味。Lu和他的团队开发了一种更具成本效益的空间方法：表观基因组断层扫描。

表观基因组断层扫描涉及在大脑的大面积和体积上创建表观基因组的详细图谱或表观遗传变化的基因组规模图谱。Lu认为，这是科学家用来了解影响基因在DNA序列之外行为方式的遗传和环境因素的重要方法。

“当一个人癫痫发作，与成瘾作斗争或患有任何类型的脑部疾病时，他们的大脑会经历表观基因组改变，”卢说。“创建一个大脑参考图谱，以显示健康的大脑表观基因组在各个区域的样子，可以为大脑何时发生变化（例如癫痫发作）提供有用的比较点。

药物开发的未来

通过他们的合作过程，研究小组能够创建一张地图，显示大脑何时经历癫痫发作，何时经历正常活动。以下是他们的跨学科方法：

• 将大脑分成小段，厚度约为0.5毫米。这些部分是注册的，这意味着研究人员知道特定部分来自大脑的位置和区域。

• 使用 Lu 实验室开发的低输入技术分别分析每个部分。

• 在姚的帮助下，使用聚类算法，根据空间变化模式将这些部分的特征分组到聚类中。

• 在贾的模型的帮助下，为健康和患病的大脑创建脑断层扫描，以研究癫痫发作和其他脑部疾病的影响。

一旦大脑的数字断层扫描被重新组装，研究人员就有了一张图谱，该图谱是大脑表观基因组在重要区域的特征。当地图发生变化时，这反映了大脑在表观基因组水平上的表现发生了重大变化，贾说这对于理解脑部疾病具有开创性意义。

“这个谜题中缺少的部分是在空间分布的大脑区域的分子水平上对癫痫发作过程的基本理解，”贾说。“我们的方法提供了一个强大的工具，使我们能够研究大脑中潜在的癫痫发作的分子过程。

他们的空间表观基因组分析结果将进一步帮助研究人员了解大脑各个区域的细胞在表观遗传特征方面的表现如何不同。这种具有成本效益的方法还有助于确保可以研究大量的大脑样本，从而对结果产生统计学意义。

他们的研究资金来自对神经系统疾病未来药物开发感兴趣的各种来源，包括：

• 国立普通医学研究所
• 国家药物滥用研究所
• 国家神经疾病和中风研究所

Lu认为，他的团队的大脑图谱方法可以对脑部疾病的药物开发产生重大影响。他说：“我们希望更多的研究人员加入我们的行列，在脑部疾病方面取得进展。对于患有抑郁症和成瘾的人来说，这是一项重要的研究。这占我们人口的很大一部分。

实验室内的协作

这种跨学科合作需要所有三个部门的专业。该研究团队得到了工程学院和关键技术研究所和工程健康应用科学中心的支持。

“如果没有跨学科的密切合作，我们的发现是不可能的，”贾说。“看到表观基因组断层扫描有助于理解癫痫发作背后的大大脑区域的空间动态过程，这真的很令人兴奋，我希望它能够在未来广泛的脑部疾病中得到应用。

那么，对大脑的研究与工程学有什么关系呢？对Lu来说，这是一个完美的化学工程师项目。

“这个项目的技术开发部分是你对工程的传统看法：解决问题，设计一种方法，开发技术。但我觉得化学工程师特别具备化学、生物学和数据分析方面的广泛技能。这些方面中的每一个都以一种或另一种方式参与这个项目，“卢说。“当我的学生毕业时，我相信他们可以做所有这些事情，并看到他们每个人在工作中的重要性。”

该项目中使用的工程专业知识并不止于此。姚明使用统计算法来简化和组织海量表观基因组数据，使有意义的模式脱颖而出，例如健康和患病大脑的表观基因组有何不同。

“这个项目产生的生物数据量是巨大的，需要针对这个特定问题设计定制的数据处理方法，”姚说。“看到聚类算法被用于生物医学研究，这真是太令人兴奋了——下次我教机器学习时，这是值得吹嘘的。”