压力过大的脑细胞是神经退行性疾病的根本原因吗？

许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，其特征是大脑中蛋白质团块或聚集体的积累，这导致科学家认为蛋白质缠结会杀死脑细胞。然而，寻找分解和去除这些纠结蛋白质的治疗方法收效甚微。

但加州大学伯克利分校（University of California， Berkeley）的研究人员的一项新发现表明，聚集蛋白质的积累并不是杀死脑细胞的原因。相反，这是身体未能关闭这些细胞的压力反应。

在1月31日在线发表在 《自然》杂志上的一项研究中，研究人员报告说，提供一种迫使应激反应关闭的药物可以挽救模仿一种称为早发性痴呆的神经退行性疾病的细胞。

根据首席研究员Michael Rapé的说法，这一发现可以为临床医生提供另一种治疗某些神经退行性疾病的选择，至少对于那些由关闭细胞应激反应的蛋白质突变引起的疾病。这些包括导致共济失调或肌肉失控的遗传性疾病，以及早发性痴呆。

此外，Rapé指出，其他神经退行性疾病，包括Mohr-Tranebjærg综合征，儿童共济失调和Leigh综合征，也以超速反应为特征，其症状与新研究中模仿的早发性痴呆相似。

“我们一直认为蛋白质团块直接杀死神经元，例如通过刺穿这些细胞内的膜结构。然而，我们现在发现，聚集体阻止了细胞最初为应对坏蛋白质而安装的应激反应的沉默。应激反应总是在，这就是杀死细胞的原因，“加州大学伯克利分校分子和细胞生物学系分子治疗学新部门负责人、霍华德休斯医学研究所研究员Rapé说。“我们认为，相同的机制可能是更常见的病理学的基础，这些病理学也显示出广泛的聚集，如阿尔茨海默病或额颞叶痴呆，但需要更多的工作来研究压力信号在这些疾病中的作用。

Rapé实验室发现的关键是研究人员发现，一旦脑细胞成功解决了困难的情况，就需要关闭压力反应。拉佩用简单的语言向他的儿子解释了这一发现：你不仅需要打扫房间，还需要在睡觉前关灯。如果你不关灯，你就无法入睡，但如果你在打扫房间之前关灯，如果你不得不在黑暗中起床，你会绊倒。

同样，细胞必须在关闭应激反应之前清理蛋白质聚集体。如果它不关闭应激反应，细胞最终会死亡。

“聚集体不会直接杀死细胞。它们杀死细胞，因为它们保持照明，“他说。“但这意味着你可以治疗这些疾病，或者至少是我们发现的十几种神经退行性疾病，这些疾病一直保持着应激反应。你用一种关闭灯的抑制剂来治疗它们。您不必担心完全摆脱大聚集体，这改变了我们对治疗神经退行性疾病的看法。最重要的是，它使这真正可行。

在他们的论文中，Rapé和他的同事描述了他们发现的一种非常大的蛋白质复合物，称为SIFI（综合应激反应的SIlencing Factor）。这台机器有两个目的：它清理聚集体，然后关闭由聚集的蛋白质触发的应激反应。由SIFI控制的应激反应被打开以处理特定的细胞内问题 – 蛋白质的异常积累最终在细胞中的错误位置。如果SIFI的成分发生突变，细胞将积累蛋白质团块并经历积极的应激反应。但正是应激反应信号杀死了细胞。

“SIFI复合物通常会清除聚集的蛋白质。当周围有聚集体时，SIFI从应激反应中转移，信号继续。当聚集体被清除时 – 房间在睡前被清理干净 – 那么SIFI就不会再被转移，它可以关闭压力反应，“他说。“聚合体劫持了自然的压力反应沉默机制，干扰它，拖延它。所以这就是为什么当你有聚集体时永远不会发生沉默，这就是细胞死亡的原因。

Rapé说，未来的治疗方法可能涉及使用一种药物来关闭压力反应，以及一种药物来保持SIFI的开启，以清理聚集的混乱。

泛素

Rapé也是K. Peter Hirth博士癌症生物学主席，他研究泛素（一种在体内普遍存在的蛋白质，靶向蛋白质降解）在调节人类正常和疾病过程中的作用。2017 年，他发现一种名为 UBR4 的蛋白质组装了一种特定的泛素信号，这是消除倾向于在细胞内聚集的蛋白质所必需的。

加州大学伯克利分校

直到后来，其他研究人员才发现UBR4的突变存在于某些遗传类型的神经退行性变中。这一发现促使Rapé与斯坦福大学的同事合作，找出UBR4如何导致这些疾病。

“这是一个独特的机会：我们有一种酶可以产生抗聚集信号，当它发生突变时，它会导致聚集病，”他说。你把这两件事放在一起，你可以说，’如果你弄清楚这种UBR4如何允许持续的细胞存活，那可能会告诉你聚集体是如何杀死细胞的。

他们发现UBR4实际上是一个更大的蛋白质复合物的一部分，Rapé称之为SIFI，他们发现当细胞无法将蛋白质分类到其线粒体中时，就需要这种SIFI机制。这种最终位于细胞中错误位置的蛋白质往往会聚集，进而导致神经退行性变。

“然而，令人惊讶的是，我们发现SIFI复合物的核心底物是两种蛋白质，其中一种可以感知蛋白质何时不能进入线粒体。这种蛋白质检测到有问题，然后激活一种激酶，作为应激反应的一部分，它关闭了大部分新蛋白质的合成，让细胞有时间纠正其将蛋白质带到正确位置的问题，“他说。

这种激酶也通过SIFI降解。激酶是一种将磷酸基团添加到另一个分子（在本例中为蛋白质）以调节细胞中重要活动的酶。通过帮助降解这两种蛋白质，SIFI复合物关闭了由在错误位置积聚的团块蛋白质引起的应激反应。

“这是我们第一次看到压力反应被一种酶 – SIFI – 以主动方式关闭，这种酶恰好在神经退行性变中发生突变，”Rapé说。

在研究SIFI如何在正确的时间关闭应激反应时 – 仅在房间被清理干净之后 – 研究人员发现SIFI识别一个短的蛋白质片段，该片段充当一种邮政编码，允许蛋白质或蛋白质前体进入线粒体，在那里进行加工。当它们被阻止进入时，它们会积聚在细胞质中，但SIFI会进入该邮政编码以消除它们。邮政编码看起来就像电灯开关一样。

“当你有聚集体在细胞质中积累时，现在邮政编码仍然在细胞质中，而且那里有很多，”他说。“这与你想要关闭的蛋白质中的信号相同。因此，它基本上将SIFI复合体从电灯开关转移回混乱。SIFI试图先收拾烂摊子，它不能关灯。因此，当你的细胞中有一个聚集体时，灯总是亮着的。如果灯一直亮着，如果压力信号总是亮着，细胞就会死亡。这是一个问题。

Rapé怀疑神经退行性疾病的许多细胞内蛋白质聚集体具有类似的后果，并可能阻止细胞关闭应激反应。如果是这样，药物可以关闭反应并挽救脑细胞这一事实预示着开发潜在的许多神经退行性疾病的治疗方法。

2013年在加州大学旧金山分校发现的另一种应激反应抑制剂ISRIB已被证明可以改善小鼠的记忆力并减少与年龄相关的认知能力下降。

“这意味着通过操纵压力沉默，通过用化学物质关闭灯，你也可能针对其他神经退行性疾病，”他说。“至少，这是我们帮助患有这些疾病的患者的另一种方式。我认为，以最好的方式，它将改变我们治疗神经退行性疾病的方式。这就是为什么这是一个非常重要的故事，为什么我认为它非常令人兴奋。

Rapé已经是Nurix Therapeutics Inc.和Lyterian Therapeutics两家初创公司的联合创始人，现在正在寻求开发疗法来抑制应激反应，同时保持细胞对蛋白质聚集体的清理。

与Rapé合著的是加州大学伯克利分校的博士后研究员Diane Haakonsen，Michael Heider和Samuel Witus以及研究生Andrew Ingersoll，以及斯坦福大学的Kayla Vodehnal，Takeshi Uenaka和Marius Wernig。这项工作主要由Stinehart-Reed基金会和美国国立卫生研究院（RF1 AG048131，T32MH020016-25）支持。

相关信息

• 神经退行性疾病中突变的 E3 连接酶的应激反应沉默（自然）
• Rapé lab 网站
• Michael Rapé 讨论伯克利的新分子治疗学部门（2023 年）