有缺陷的 DNA 处理系统会导致炎症

“使用我们尖端的成像工具来探测线粒体动力学和mtDNA释放，我们发现了一种全新的mtDNA释放机制，”共同通讯作者Manor说，他是细胞和发育生物学系的成员，也是Goeddel家庭技术沙盒的教职主任。“我们迫不及待地想问很多后续问题，比如其他细胞器之间的其他相互作用如何控制先天免疫途径，不同的细胞类型如何释放mtDNA，以及我们如何靶向这种新途径来减少疾病和衰老期间的炎症。

“我们知道mtDNA正在逃避线粒体，但 如何 仍然不清楚，”高级和共同通讯作者Gerald Shadel教授说，他是圣地亚哥 – 内森休克衰老基础生物学卓越中心主任，也是索尔克生物医学科学奥黛丽盖塞尔主席的持有者。“使用成像和细胞生物学方法，我们能够追踪将mtDNA移出线粒体的途径步骤，我们现在可以尝试用治疗干预措施来靶向线粒体，以期防止由此产生的炎症。

我们的细胞对损伤和感染做出反应的方式之一是所谓的先天免疫系统。虽然先天免疫反应是抵御病毒的第一道防线，但它也可以对身体产生的分子做出反应，这些分子与病原体非常相似，包括错位的mtDNA。这种反应会导致慢性炎症，并导致人类疾病和衰老。

科学家们一直在努力揭示mtDNA如何离开线粒体并触发先天免疫反应，但先前表征的途径并不适用于研究小组正在研究的独特mtDNA应激条件。因此，他们转向复杂的成像技术来收集有关这些线粒体中何时何地出错的线索。

“当我们看到mtDNA离开线粒体后，它就在一个神秘的膜结构内部时，我们有一个巨大的突破 – 在组装了所有的拼图之后，我们意识到该结构是一个内体，”第一作者Laura Newman说，Shadel实验室的前博士后研究员，现任弗吉尼亚大学助理教授。“这一发现最终使我们意识到mtDNA正在被处理掉，在这个过程中，其中一些正在泄漏。

研究小组发现了一个始于mtDNA复制故障的过程，该过程导致含有mtDNA的蛋白质团块（称为类核）在线粒体内堆积。注意到这种故障后，细胞开始通过将复制停止的类核运送到内体来去除它们，内体是细胞器的集合，这些细胞器对细胞物质进行分类并发送以进行永久去除。内体被这些类核超载，发生泄漏，mtDNA在细胞中突然松动。细胞将mtDNA标记为外源DNA，就像它标记病毒的DNA一样，并启动DNA感应cGAS-STING通路以引起炎症。

研究人员希望绘制出更多这种复杂的mtDNA处置和免疫激活途径，包括启动该途径所需的生物学环境（如mtDNA复制功能障碍和病毒感染）以及可能对人类健康的下游影响。他们还看到了使用这种途径进行治疗创新的机会，这代表了减少炎症的新细胞靶点。

其他作者包括萨米·韦瑟·诺瓦克、格拉迪斯·罗哈斯、尼梅莎·塔德帕勒、克里斯蒂娜·塔尔斯、马修·唐纳利、萨尼卡·戈什、西耶娜·罗查和索尔克的里卡多·罗德里格斯-恩里克斯;斯克里普斯研究所的 Danielle Grotjahn 和 Michaela Medina;加拿大维多利亚大学的Marie-Ève Tremblay;加州大学圣地亚哥分校的 Cara Schiavon 和 Joshua Chevez;以及拉霍亚免疫学研究所的伊恩·莱默萨尔（Ian Lemersal）。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01 AR069876，P30AG068635,1K99GM141482,1F32GM137580，T32GM007198,5R00CA245187和5R00CA245187-04S1），Allen-AHA脑健康和认知障碍倡议奖（19PABH134610000H），美国国家科学基金会NeuroNex奖（2014862），Chan-Zuckerberg倡议成像科学家奖，LIFE基金会，George E. Hewitt医学研究基金会博士后奖学金，Paul F. Glenn医学基金会研究博士后奖学金、索尔克先锋基金博士后学者奖、怀特基金会、耶鲁大学医学院细胞和分子成像中心、加拿大衰老和认知神经生物学研究主席（第 2 级）和加拿大创新基金会约翰·埃文斯领袖基金（资助 39965）。

— 改编自索尔克研究所的发布