一种新的候选药物可以缩小肾囊肿

常染色体显性遗传性多囊肾病 （ADPKD） 是最常见的多囊肾病形式，可导致肾脏肿大并最终丧失功能。这种疾病影响了全球超过1200万人，许多患者在60多岁时最终需要透析或肾移植。

麻省理工学院（MIT）和耶鲁大学医学院（Yale University School of Medicine）的研究人员现在发现，一种最初作为潜在癌症治疗药物开发的化合物有望治疗ADPKD。该药物通过利用肾囊肿细胞对氧化应激的脆弱性起作用 – 一种破坏性自由基和有益抗氧化剂之间的不平衡状态。

在一项采用两种小鼠模型的研究中，研究人员发现，这种药物在不伤害健康肾细胞的情况下显着缩小了肾囊肿。

“我们真的相信这有可能影响该领域，并为这种重要的疾病提供不同的治疗范式，”麻省理工学院环境健康科学中心的研究科学家和项目经理Bogdan Fedeles说，该研究的主要作者，该研究本周发表在 《美国国家科学院院刊》上。

麻省理工学院生物工程和化学William R.和Betsy P. Leitch教授John Essigmann;多囊肾病结果联盟执行主任、耶鲁大学医学院助理教授（兼职）Sorin Fedeles;耶鲁大学医学院CNH Long医学和遗传学教授兼肾脏病学主任Stefan Somlo是该论文的资深作者。

应激下的细胞

ADPKD 通常进展缓慢。通常在患者 30 多岁时被诊断出来，通常直到患者达到 60 多岁才会导致肾功能严重受损。唯一被FDA批准用于治疗这种疾病的药物托伐普坦可以减缓囊肿的生长，但有副作用，包括尿频和可能的肝损伤。

Essigmann的实验室最初并没有打算研究PKD。这项新研究源于对潜在癌症新药的研究。大约25年前，麻省理工学院的研究科学家罗伯特·克罗伊（Robert Croy）也是 PNAS 新研究的作者，他设计的化合物含有一种称为苯胺芥子的DNA破坏剂，可以诱导癌细胞的细胞死亡。

在 2000 年代中期，当时在 Essigmann 实验室读研究生的 Fedeles 与 Essigmann 和 Croy 一起发现，除了破坏 DNA 外，这些化合物还通过干扰线粒体（为细胞产生能量的细胞器）来诱导氧化应激。

肿瘤细胞由于代谢异常而已经处于氧化应激之下。当它们用这些化合物（称为 11β 化合物）处理时，额外的破坏有助于杀死细胞。在 2011 年发表的一项研究中，Fedeles 报告说，用 11β 化合物治疗显着抑制了植入小鼠的前列腺肿瘤的生长。

与研究多囊肾病的兄弟索林·费德勒斯（Sorin Fedeles）的谈话使两人推测，这些化合物也可能是治疗肾囊肿的良好候选者。当时，对ADPKD的研究开始表明，由于类似于癌细胞的异常代谢，肾囊肿细胞也会经历氧化应激。

“我们正在谈论一种治疗多囊肾病的好药物的机制，我们有这种直觉，我正在研究的化合物实际上可能会对ADPKD产生影响，”Bogdan Fedeles说。

11β化合物通过破坏线粒体产生ATP（细胞用来储存能量的分子）的能力以及一种称为NADPH的辅助因子起作用，NADPH可以作为抗氧化剂，帮助细胞中和破坏性的自由基。肿瘤细胞和肾囊肿细胞由于处于氧化应激状态，往往会产生更高水平的自由基。当这些细胞用 11β 化合物处理时，额外的氧化应激，包括 NADPH 的进一步消耗，将细胞推到边缘。

“一点点氧化应激是可以的，但囊性细胞耐受它的阈值很低。虽然正常细胞在治疗中幸存下来，但囊性细胞会死亡，因为它们超过了阈值，“Essigmann说。

囊肿缩小

研究人员使用两种不同的ADPKD小鼠模型，发现11β-二氯可以显着减少肾囊肿的大小并改善肾功能。

研究人员还合成了一种名为11β-二丙基的化合物的“去化”版本，该化合物不包括任何直接的DNA损伤能力，并且可能更安全地用于人类。他们在PKD的早发性模型中测试了这种化合物，发现它与11β-二氯一样有效。

在所有实验中，健康的肾细胞似乎没有受到治疗的影响。研究人员说，这是因为健康细胞能够承受氧化应激的小幅增加，这与患病细胞不同，患病细胞极易受到任何新的干扰。除了恢复肾功能外，该治疗还改善了ADPKD的其他临床特征;与对照组动物相比，治疗小鼠的组织炎症和纤维化的生物标志物减少。

研究结果还表明，在患者中，每隔几个月甚至每年一次用11β化合物治疗可以显着延缓疾病进展，从而避免对连续的、繁重的抗增殖疗法（如托伐普坦）的需要。

“根据我们对囊肿生长范式的了解，理论上你可以以脉冲方式治疗患者 – 每年一次，甚至可能更少 – 并对总肾体积和肾功能产生有意义的影响，”Sorin Fedeles说。

研究人员现在希望对11β-二丙基进行进一步的测试，并开发更大规模生产它的方法。他们还计划探索可能成为PKD良好候选药物的相关化合物。

为这项工作做出贡献的其他麻省理工学院作者包括研究科学家Nina Gubina，前博士后Sakunchai Khumsubdee，前博士后Denise Andrade，以及前本科生Sally S. Liu ’20和合作学生Jake Campolo。该研究由PKD基金会，美国国防部，美国国立卫生研究院和国家环境健康科学研究所通过麻省理工学院环境健康科学中心资助。