关键要点

  • 在骨髓中发现的间充质干细胞分泌治疗性蛋白质，可能有助于受损组织的再生。
  • 加州大学洛杉矶分校（UCLA）的一项研究检查了这些细胞，挑战了对哪些遗传指令促使这些治疗性蛋白质释放的传统理解。
  • 这些发现可能有助于推进再生医学研究和已经使用的生物疗法的实验室生产。

今天，基于抗体（抵抗感染和疾病的蛋白质）的药物被用于治疗从癌症到 COVID-19 再到高胆固醇的所有疾病。 抗体药物由基因工程细胞提供，这些细胞在实验室中充当微小的蛋白质生产工厂。

与此同时，研究人员一直在通过新策略将类似的工程细胞直接植入患者体内，以治疗癌症、内脏器官损伤和许多其他疾病。

这些生物技术应用依赖于这样一个原理，即改变细胞的DNA以产生更多的遗传指令来制造给定的蛋白质，将导致细胞释放更多的蛋白质。

加州大学洛杉矶分校的一项新研究表明，至少在一种类型的干细胞中，这一原则不一定成立。

研究人员检查了间充质干细胞，这些干细胞存在于骨髓中，可以自我更新或发育成骨骼、脂肪或肌肉细胞。 间充质细胞分泌一种称为VEGF-A的蛋白质生长因子，该因子在血管再生中发挥作用，科学家认为这种生长因子可能具有修复心脏病发作、肾损伤、四肢动脉疾病和其他疾病造成的损伤的潜力。

当研究人员将每个间充质细胞释放的VEGF-A量与同一细胞中编码VEGF-A的基因表达进行比较时，结果令人惊讶：基因表达与生长因子的实际分泌仅微弱相关。

科学家们发现了其他与生长因子分泌更相关的基因，包括编码某些干细胞表面发现的蛋白质的基因。该团队将干细胞表面的蛋白质分离出来，培养了一个大量分泌VEGF-A的群体，并在几天后继续这样做。

今天发表在《自然纳米技术》杂志上的研究结果表明，生物学和生物技术的一个基本假设可能需要重新考虑，共同通讯作者Dino Di Carlo说，他是加州大学洛杉矶分校Samueli工程学院的Armond和Elena Hairapetian工程与医学教授。

“核心教条是，你在DNA中有指令，它们被转录为RNA，然后RNA被翻译成蛋白质，”Di Carlo说，他也是加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所和Eli和Edythe再生医学和干细胞研究中心的成员。 “基于此，许多科学家认为，如果你有更多的RNA，你就会有更多的蛋白质，然后从细胞中释放出更多的蛋白质。我们对这一假设提出了质疑。

“我们似乎不能假设，如果一个基因在更高的水平上表达，相应的蛋白质就会分泌更多。我们发现了一个明显的例子，其中没有发生这种情况，它带来了许多新问题。

这些结果可能有助于提高基于抗体的治疗的生产效率，并确定更有效的新细胞治疗。知道正确的基因开关可以翻转，可以设计或选择非常高产的细胞来制造或提供治疗。

加州大学洛杉矶分校的研究是使用标准实验室设备进行的，该设备由Di Carlo及其同事发明的技术增强：纳米小瓶，微观碗形水凝胶容器，每个容器都可以捕获单个细胞及其分泌物。利用一种新的纳米小瓶分析方法，科学家们能够将10,000个间充质干细胞中的每一个释放的VEGF-A量与绘制同一细胞表达的数万个基因的图谱联系起来。

Nanovials是由加州大学洛杉矶分校的Dino Di Carlo和他的同事创造的一项技术，使研究人员能够捕获单个间充质细胞及其分泌物。如果没有这些比人类头发宽度还小的小瓶，“我们不可能得出我们在这项研究中发现的意想不到的结果，”加州大学洛杉矶分校的凯瑟琳·普拉斯说。
 

“在单细胞水平上将蛋白质分泌与基因表达联系起来的能力为生命科学研究和治疗开发领域带来了巨大的希望，”加州大学洛杉矶分校生物化学教授Kathrin Plath说，他是Broad Stem Cell研究中心的成员，也是该研究的共同通讯作者。“没有它，我们不可能得出我们在这项研究中发现的意想不到的结果。现在，我们有一个令人兴奋的机会来学习有关支撑生命基本过程的机制的新事物，并利用我们学到的知识来促进人类健康。

虽然VEGF-A遗传指令的激活与蛋白质的释放几乎没有相关性，但研究人员发现了与VEGF-A分泌密切相关的153个基因簇。它们中的许多人以其在血管发育和伤口愈合中的功能而闻名;对于其他人来说，它们的功能目前未知。

其中一个顶级匹配编码细胞表面蛋白IL13RA2，其目的知之甚少。它的外部位置使科学家更容易将其用作标记并将这些细胞与其他细胞分开。具有IL13RA2的细胞比缺乏标记物的细胞多 30% 的 VEGF-A 分泌。

在类似的实验中，研究人员将分离的细胞培养了六天。在这段时间结束时，与没有标记物的细胞相比，具有该标记物的细胞分泌的VEGF-A增加了60%。

尽管基于间充质干细胞的疗法在实验室研究中显示出前景，但对人类参与者的临床试验表明，其中许多新选择是安全的，但并不有效。使用IL13RA2分选高VEGF-A分泌物的能力可能有助于扭转这一趋势。

“确定一个产生更多的亚群，以及与该种群相关的标记物，意味着你可以很容易地将它们分离出来，”Di Carlo说。“一个非常纯净的细胞群将产生高水平的治疗性蛋白质，应该会成为更好的疗法。

Nanovials可从Partillion Bioscience获得商业化，该公司由Di Carlo共同创立，在CNSI的校园孵化器 Magnify启动。

该研究的第一作者是Shreya Udani，她于2023年在加州大学洛杉矶分校获得博士学位。其他合著者都隶属于加州大学洛杉矶分校，包括科学家贾斯汀·兰格曼（Justin Langerman）;Doyeon Koo，2023 年获得博士学位;研究生 Sevana Baghdasarian 和 Citradewi Soemardy;本科生Brian Cheng;Simran Kang，2023 年获得学士学位;约瑟夫·德·吕特（Joseph de Rutte）于2020年获得博士学位，是Partillion的联合创始人兼首席执行官。

该研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的支持，并由CNSI和Broad Stem Cell Research Center共同资助了干细胞纳米医学规划奖。