肿瘤学的一个新分支，癌症神经科学，为难以治疗的脑肿瘤提供了希望

癌细胞劫持正常的生物过程，使它们繁殖。例如，肿瘤刺激新血管的构建，为自己构建“高速公路”来提供营养。

几十年来，研究人员已经知道癌症的血管浸润，但直到最近几年，斯坦福医学院的科学家和他们的同事才发现，肿瘤不仅仅是利用人体的高速公路系统;他们还可以渗透和利用其“电信”。

用生理学术语来说，肿瘤不仅仅是血管生长;它们还会将自己连接到神经系统中。研究表明，某些脑癌与附近的神经形成有效的电连接，然后将神经的电信号用于自己的目的。11月1日发表在 《自然》杂志上的最新发现表明，这些肿瘤甚至可以劫持大脑可塑性的生物机制——这使得学习成为可能——来推动它们自身的生长。

这些发现开辟了一个新的医学领域，称为癌症神经科学。它为靶向一些最致命的癌症提供了新的机会，包括几乎总是致命的脑肿瘤。科学家们对FDA批准的用于其他神经系统疾病（如癫痫）的药物的癌症治疗潜力特别感兴趣。事实证明，有几种这样的药物会中断神经信号，现在被认为是为某些癌症提供燃料的。

“自2015年以来，当我们首次发表神经元活动实际上推动了多种脑肿瘤类型中癌症的生长时，关于这些相互作用的研究出现了非常令人兴奋的爆炸式增长，”医学博士Michelle Monje说，他是神经病学和神经科学教授，也是 新自然 研究的资深作者，其团队的发现构成了癌症神经科学的基础。“这显然是我们错过的一组对肿瘤生物学至关重要的主要相互作用。

肿瘤的隐藏天赋

为什么癌症缠绕到神经系统的能力对研究人员隐藏了这么久？关注恶性细胞和健康细胞的差异可能会提供一种解释。

“人们倾向于认为癌症更像是一种传染病，正在发生但与我们的身体无关，”凯瑟琳·泰勒博士说，她是 自然 研究的主要作者，也是神经病学和神经科学的博士后学者。“而实际上，特别是在小儿肿瘤中，它是一种发育性疾病。

Monje的团队已经证明，发育中的小失误是一些最严重的儿童肿瘤的基础。

一种特别可怕的脑癌，弥漫性内源性脑桥胶质瘤就是如此。DIPG 被称为高级别胶质瘤，起源于控制呼吸和心跳等基本身体功能的脑干。它与健康细胞缠绕在一起，这意味着它不能通过手术切除。五年生存率为1%。

2011 年，Monje 表明 DIPG 起源于一种称为少突胶质细胞前体细胞的健康脑细胞。正常情况下，OPC发育成产生绝缘髓鞘的脑细胞，髓鞘是一种覆盖神经并加速其电信号的物质。这种“神经元维护”工作要求健康细胞与相邻的神经元保持密切沟通，接收神经元的电和化学信号并做出反应。

DIPG细胞对相同的信号做出反应，但利用它们来促进恶性生长，Monje的团队已经证明。

“癌症正在弥漫性地广泛地侵入神经系统，因为这对它有利，”Monje说。“它集成到神经回路中。

硬连线到大脑中

2019 年，Monje 的团队发表了一项开创性的研究，表明 DIPG 和类似的癌症与神经元形成工作突触。突触是神经系统小部件，允许电信号穿过一个细胞和下一个细胞之间的间隙。研究表明，通过这些连接和其他电信号传递方式，给定肿瘤中大约一半的神经胶质瘤细胞对来自健康神经元的信号具有某种类型的电反应。

相邻的脑细胞也通过穿过细胞间隙的蛋白质相互发出信号，以触发复杂的细胞内反应。这种反应包括分子信号，这些信号是学习和记忆所需的神经可塑性的基础。（随着我们的学习，大脑的身体会发生变化;这些信号是这种变化的一部分。

这项新研究调查了肿瘤对脑源性神经营养因子（BDNF）的反应，BDNF是一种有助于实现大脑可塑性的蛋白质。通过BDNF，大脑可以加强细胞之间的突触连接，加强我们学习时建立的神经回路。

研究人员发现，肿瘤使用BDNF的方式与健康脑细胞相同：BDNF从神经元传播到肿瘤细胞，引发肿瘤内部的连锁反应，最终帮助肿瘤形成更多更强的突触。

在Taylor领导的BDNF研究中，一项关键实验表明，当BDNF触发的细胞机制被更强烈地激活时，肿瘤细胞会以更强的电流做出反应，从而促进其生长。换句话说，癌症利用大脑的学习机器来生长。

“我们查看了电生理记录，看到这种增加是……我永远不会忘记这一点。这真是太不可思议了，“泰勒说。“这一发现令人惊讶的是，细胞不仅可以连接，还可以动态响应健康脑细胞的输入。肿瘤细胞不仅插入网络，而且还增加了与该插头的连接。

Monje团队先前的研究表明，另一种涉及神经可塑性的机制，由一种称为神经配体蛋白3的信号分子驱动，独立于BDNF起作用，以增加神经元到神经胶质瘤的突触。

泰勒承认，肿瘤利用大脑活动来生长，这令人不安。“这是帮助我们思考、移动、感觉、触摸和视觉的电活动，”她说。“癌症正在插入其中，并利用它来生长、入侵甚至首先发生。

治疗希望

但是，了解肿瘤与健康神经系统之间这些令人不安的相互作用为癌症治疗提供了新的选择。

在 《自然》 杂志的研究中，Taylor，Monje和他们的团队表明，针对BDNF受体的药物是为其他形式的癌症开发的，这些癌症具有影响受体的突变，在减缓DIPG和其他神经胶质瘤的生长方面效果惊人，这些神经胶质瘤通常没有该受体的遗传改变。

我们现在对这种疾病有足够的了解，有很多真正理性的方法来对抗它。

其他药物，包括某些止痛药、抗癫痫药和降压药，也有可能成为抗癌药物。详细了解肿瘤如何利用神经信号生长，为癌症治疗研究提供了巨大的优势，因为科学家可以将FDA批准的神经活性药物“药柜”中的东西与他们对癌症运作方式的新知识相匹配。

Monje说，阻止包括DIPG在内的最严重的神经胶质瘤将需要来自癌症神经科学和其他肿瘤学专业的混合策略。也许医生可以开始用减缓肿瘤生长的神经系统药物进行治疗，然后给予免疫疗法 – 例如称为CAR-T细胞的特殊工程免疫细胞，她的团队也在研究将其作为DIPG的治疗方法 – 作为第二道攻击线。这种策略可能会为免疫疗法提供足够的领先优势，使它们能够超越快速生长的肿瘤。

Monje的团队还计划更多地了解电流如何促进肿瘤生长。“当我们发现这些电压敏感机制的细节时，这将开辟一个潜在的治疗靶点的全新领域，”她说。

癌症神经科学也提供了有关如何解决大脑外肿瘤的线索。神经通常向干细胞发送信号，帮助调节健康的器官发育和修复，越来越多的研究表明，这些信号会助长癌症。“神经系统在胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌和头颈癌中起着至关重要的作用——这是一个很长的清单，”Monje说，并补充说，还有证据表明，从神经系统外开始的肿瘤一旦侵入大脑，就可以利用正常的神经信号。

对未来的希望

对于20多年前受到启发研究DIPG的Monje来说，当时这种疾病的生物学完全未知，新的选择令人振奋。她说，试图治疗致命肿瘤的旧方法 – 一种将意大利面扔在墙上的方法，使用不适合肿瘤生长方式的药物 – 已经过时了。

“这是一个相连的肿瘤;它与整个神经系统相连。我们必须断开它，“她说。“我们现在对这种疾病有足够的了解，有很多真正合理的方法来对抗它。

研究人员为以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的这项新研究做出了贡献;马萨诸塞州总医院;哈佛医学院;以及麻省理工学院布罗德研究所。

该研究由美国国家神经疾病和中风研究所（第 R01NS092597 项资助）、美国国立卫生研究院院长先锋奖 （DP1NS111132）、美国国家癌症研究所（P50CA165962、R01CA258384 和 U19CA265404）、Abbie’s Army、Robert J. Kleberg Jr. 和 Helen C. Kleberg 基金会、盖茨比慈善基金会、英国癌症研究中心、Damon Runyon 癌症研究、ChadTough Defeat DIPG、 斯坦福大学母婴健康研究所、N8 基金会、麦肯纳克莱尔基金会、凯尔奥康奈尔基金会、弗吉尼亚和 DK 路德维希癌症研究基金会、Waxman Family Research Fun 和 Will Irwin 研究基金。