常见的化疗药物并不像医生想象的那样起作用，对药物发现有重大影响

威斯康星大学麦迪逊分校的一项新研究表明，化疗可能没有充分发挥其潜力，部分原因是研究人员和医生长期以来一直误解一些最常见的抗癌药物如何真正抵御肿瘤。

几十年来，研究人员一直认为，一类称为微管毒药的药物通过阻止有丝分裂或细胞分裂来治疗癌性肿瘤。现在，威斯康星大学麦迪逊分校的一组科学家发现，在患者中，微管毒物实际上并不能阻止癌细胞分裂。相反，这些药物会改变有丝分裂——有时足以导致新的癌细胞死亡和疾病消退。

癌症的生长和扩散是因为癌细胞会无限期地分裂和繁殖，这与正常细胞不同，正常细胞分裂成新细胞的次数有限。微管毒物阻止癌细胞分裂的假设是基于实验室研究证明了这一点。

这项新研究由肿瘤学、细胞和再生生物学系教授Beth Weaver领导，与肿瘤学和医学系的Mark Burkard合作。该研究于10月26日发表在《PLOS Biology》杂志上，并得到了美国国立卫生研究院的部分支持，该研究扩大了该小组先前关于一种称为紫杉醇的特定微管毒药的发现。紫杉醇有时以紫杉醇为商品名，用于治疗常见的恶性肿瘤，包括起源于卵巢和肺部的恶性肿瘤。

“这有点令人兴奋，”韦弗谈到之前的研究时说。“几十年来，我们都认为紫杉醇在患者肿瘤中的作用方式是将它们停滞在有丝分裂中。这是我作为研究生所学到的。我们都“知道”这一点。在培养皿中的细胞中，世界各地的实验室都证明了这一点。问题是我们都以高于实际进入肿瘤的浓度使用它。

Weaver和她的同事们想知道其他微管毒物是否与紫杉醇一样起作用——不是通过阻止有丝分裂，而是通过搞砸它。

这个问题对寻找新的癌症治疗方法的科学家具有重要意义。这是因为药物发现工作通常取决于识别、复制和改进被认为对化合物治疗效果负责的机制。

虽然微管毒药不是灵丹妙药，但它们对许多患者有效，研究人员长期以来一直在寻求开发其他疗法来模仿他们认为这些药物的作用。这些努力仍在继续，尽管过去通过阻止细胞分裂来识别治疗癌症的新化合物的尝试已经陷入了令人沮丧的死胡同。

“仍然有很多科学界正在研究有丝分裂停滞作为杀死肿瘤的机制，”Weaver说。“我们想知道——这对患者重要吗？”

与Burkard一起，该团队研究了在UW Carbone癌症中心接受标准抗微管化疗的乳腺癌患者的肿瘤样本。

他们测量了有多少药物进入肿瘤，并研究了肿瘤细胞的反应。他们发现，虽然细胞在暴露于药物后继续分裂，但它们却异常地分裂。这种异常分裂可导致肿瘤细胞死亡。

通常，细胞的染色体在两个相同的染色体迁移到细胞有丝分裂的两端之前被复制，这个过程称为染色体分离。一组染色体被分类到两个新细胞中的每一个。

这种迁移的发生是因为染色体附着在称为有丝分裂纺锤体的细胞机器上。纺锤体由称为微管的细胞构建块制成。普通主轴有两端，称为主轴极。

Weaver和她的同事们发现，紫杉醇和其他微管毒物会引起异常，导致细胞在有丝分裂过程中形成三极、四极或有时五极，即使它们继续只制造一条染色体。然后，这些极点在两个以上的方向上吸引两组完整的染色体，扰乱基因组。

“因此，在有丝分裂之后，你的子细胞在基因上不再相同，并且失去了染色体，”Weaver说。“我们计算出，如果一个细胞失去至少20%的DNA含量，它很可能会死亡。

这些发现揭示了微管毒物对许多患者有效的可能原因。重要的是，它们还有助于解释为什么仅仅基于阻止有丝分裂来寻找新的化疗药物的尝试如此令人失望，Weaver说。

“我们一直在吠错树，”她说。“我们需要重新集中精力解决有丝分裂问题，使染色体分离变得更糟。

---

这项研究得到了美国国立卫生研究院（P30 CA014520;R01CA234904;T32 GM008688;T32 CA009135;F31CA254247;T32 GM141013）。