揭示皮肤微生物组和免疫反应在皮肤利什曼病中的作用

寄生虫病利什曼病主要见于中美洲和南美洲、地中海地区、中东和中亚，并通过沙蝇传播给人类。据估计，每年有150万新发皮肤利什曼病（最常见的利什曼病形式）。没有疫苗，抗寄生虫药物治疗往往不成功。

皮肤利什曼病患者可能会出现疼痛和毁容的皮肤溃疡，如果不及时治疗，可能会转移到鼻咽区域并变成粘膜利什曼病，这是一种无法治愈的疾病的更衰弱的版本。

现在，由宾夕法尼亚大学兽医学院和佩雷尔曼医学院的研究人员领导的两项新研究揭示了寄生虫病利什曼病的复杂病理学，为潜在的新疗法指明了道路。

“这是一种可怕的疾病，”宾夕法尼亚兽医学院副院长、长期利什曼病研究员菲利普斯科特说。几年前，斯科特开始与宾夕法尼亚兽医病理生物学系副教授Dan Beiting合作，研究人类疾病的转录谱。 这项工作被扩展到研究细菌在皮肤中的作用，北亭与佩雷尔曼皮肤病学系副教授、皮肤微生物组（皮肤上的微生物）专家伊丽莎白·A·格里斯（Elizabeth A. Grice）建立了合作关系。“我们开始合作是因为我们意识到皮肤微生物组可能会影响疾病的情况，”斯科特说。

事实证明他们是对的。

在巴西研究人员的支持下，他们发现了宿主对利什曼病的免疫反应的关键作用，利什曼病是一种受皮肤病变中细菌存在的病理反应。

他们的研究结果发表在《科学转化医学》和《实验医学杂志》上。“这两篇论文可能是迄今为止[我们]合作中最具影响力的，”斯科特说。

研究人员发现，通常是宿主对寄生虫感染的免疫反应，而不是寄生虫负担本身，促进了最严重的疾病。

“你需要一种不仅能控制寄生虫的药物，”斯科特说，“而且还需要一种限制病理宿主炎症反应的药物。因此，我们对试图下调炎症反应以减轻疾病非常感兴趣。

Scott和Grice还表明，皮肤微生物组在促进这些免疫病理反应方面起着重要作用。结合转录分析和16S测序对患者的病变，他们发现这些病变中的高水平细菌 – 特别是高水平的金黄色葡萄球菌 – 与治疗失败有关。这些结果表明，减轻利什曼病病变中金黄色葡萄球菌负担的疗法可能会促进更快的愈合。

“人们多年来一直在研究利什曼病，他们认为它是由一种病原体引起的。这不是，“斯科特说，”这是一种由寄生虫和病变中细菌负荷增加引起的疾病。

Grice说：“这里重要的一点是，微生物组可以改变感染的严重程度并影响疾病结果。我们研究人类利什曼原虫感染以确定疾病严重程度的标志物，然后将这些发现带入模型系统以研究机制的方法非常强大。

为了了解与细菌相关的病理增加所涉及的机制，研究人员研究了利什曼病小鼠的金黄色葡萄球菌感染。他们发现，金黄色葡萄球菌在皮肤上的定植不仅会导致更严重的疾病，而且还会导致调节性T细胞或Tregs的增加。已知这些细胞抑制免疫反应，并在预防自身免疫中起关键作用。

为了确定Tregs在利什曼病中的作用，研究人员从小鼠模型中部分删除了它们，发现与具有正常Treg数的小鼠相比，这些小鼠表现出更严重的疾病。重要的是，这种增加的疾病与更多的寄生虫无关，但与金黄色葡萄球菌负担的大幅增加有关。

为了确定小鼠的结果是否适用于人类患者，他们返回到对人类利什曼病病变的转录分析，并发现这些病变内Tregs的变异性，如Treg转录因子FOXP3的表达所评估的那样。值得注意的是，他们发现病变中FOXP3表达低的患者，表明Treg较少，与FOXP3高表达的患者相比，表现出愈合延迟。

出乎意料的是，研究人员还发现，IFN-γ（一种通常与利什曼病保护相关的细胞因子）在表现出延迟愈合的患者中升高。这些结果表明，当病变与金黄色葡萄球菌同时感染时，IFN-γ可以在利什曼病中发挥病理作用，并为揭示IFN-γ如何促进更严重疾病的新研究提供基础。

斯科特说，调查人员的调查结果传达了一个信息。“在研究传染病时，我们应该研究它们，了解通常涉及多种病原体，”他说。“这在肠道中很好理解，但也发生在皮肤中。

该研究对利什曼病的治疗具有重要意义。

斯科特指出，这些结果表明，治疗利什曼病不仅涉及用药物杀死寄生虫，还涉及控制金黄色葡萄球菌感染。我们以前从未意识到这一点。但这很重要，因为金黄色葡萄球菌可以传播并导致危及生命的感染。

对格里斯来说，利什曼病的研究是重要而紧迫的。“我从帮助患有这种疾病的人群的角度来考虑这个问题，”她说。但她预计人口将会增长：随着气候变化的现实，沙蝇有望扩大其地理栖息地。“这将影响全球大部分人口，”格里斯说。

她补充说，包括金黄色葡萄球菌在内的许多细菌正在变得具有多重耐药性，并且确定替代疗法的需求变得更加紧迫。

研究人员的合作是宾夕法尼亚大学的典型代表，斯科特说：“这只是宾夕法尼亚大学不同学校的教师如何合作的另一个例子，这是一个强大的生物医学社区。正是教师之间的密切合作使宾夕法尼亚大学成为一个如此好的地方。

菲利普·斯科特（Phillip Scott）是宾夕法尼亚大学兽医学院病理生物学系的研究和学术资源副院长，也是微生物学和免疫学教授。他是《实验医学杂志》论文的通讯作者和《科学转化医学》论文的共同通讯作者。

Elizabeth A. Grice是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚免疫学研究所皮肤病学副教授Sandra J. Lazarus。她是《实验医学杂志》论文的通讯作者和《科学转化医学》论文的共同通讯作者。

Scott和Grice与Penn Vet和Perelman医学院的研究人员共同撰写了这项研究，包括主要作者Camila Amorim和Tej Pratap Singh，以及共同作者Victoria Lovins，Charles Bradley，Jordan Harris，Fernanda Novais和Dan Beiting。这项工作的关键是来自巴西巴伊亚联邦大学的合作者，包括亚历山德罗·拉戈、卢卡斯·卡瓦略和埃德加·卡瓦略。

这项工作由美国国立卫生研究院（R01AI143790，R01NR015639，R01AI162711，P50AI030639和RO1AI149456），宾夕法尼亚皮肤生物学和疾病资源中心（宾夕法尼亚州SBDRC由NIH / NIAMS P30AR069589支持），国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤病研究所（NIAMS F31AR079901和F31AR079845以及宾夕法尼亚皮肤病学研究T32培训补助金NIH / NIAMS（T32AR007465）。