研究表明iNKT细胞平台有望治疗癌症

在以前的研究中，来自健康供体的同种异体不变自然杀伤 T 细胞 （allo-iNKT） 已被证明对难治性癌症具有治疗作用，并提高 COVID-19 相关急性呼吸衰竭的生存率。与T细胞不同，allo-iNKT可以从一个人转移到另一个人，而不会引起移植物抗宿主病。但是同种异体iNKT细胞在输注后迅速在体内变得无法检测到，这引起了人们对其排斥和疾病复发的担忧。它们的功能也因人而异。

来自兽医学院和佩雷尔曼医学院的研究人员假设，如果从具有某些特征的供体中获取，allo-iNKTs可以对抗自己的排斥反应 – 无需额外的基因编辑。

他们决定在健康的狗身上测试这一理论。宠物狗患上与人类癌症有相似之处的癌症，两个物种都接受一些相同的抗癌药物。在这种情况下，研究中更常见的动物模型不是相关模型，因为它们具有与人类不同的iNKT生物学。

在发表在 Cell Reports Medicine上的研究中，“未经编辑的同种异体iNKT细胞在MHC不匹配的犬受体中显示出延长的持久性”，研究小组发现人类和犬iNKT细胞生物学之间存在显着的相似性。他们还从供体细胞中鉴定出生物标志物，这些生物标志物表明受体的持久性更长，并发现这些最佳细胞在输注后78天仍可检测到，而先前的试验显示iNKT细胞在两周内变得无法检测到。

Penn Vet免疫生物学研究助理教授Antonia Rotolo解释说，目前的策略通常涉及使用来自与受体具有相同主要组织相容性复合体（MHC）蛋白的个体的供体细胞，或者在转移到受体之前消除供体细胞上的MHC蛋白，以降低排斥的风险。但这会使供体细胞的生产成本高昂且耗时，因此宾夕法尼亚大学的研究人员在MHC不匹配的受体中看到了结果，这一点很重要。

“现在我们有一个奇妙的，临床相关的犬系统，可以测试假设和治疗方案，否则很难带给患者，”Rotolo说。由于这项研究中的狗是30公斤，她说该方案可以很容易地翻译给儿科患者。

她称iNKT细胞保持功能近三个月是“了不起的”。Rotolo说，对于人类癌症患者来说，这种延长的寿命意味着复发风险的降低和更长的治疗效果。

“我们使用犬细胞生成的数据为在患有癌症和炎症性疾病的犬患者中进行临床前研究奠定了基础，这将为在人类诊所使用这些细胞提供信息，”资深作者Nicola Mason说，他是兽医学院医学和病理生物学教授。

最佳供体

研究人员首先发现了犬类iNKT与人类iNKT具有相似生物学特性的证据。然后，他们使用单细胞RNA测序来鉴定来自四个健康犬供体的iNKT分子特征，Mason说这揭示了来自不同供体的分子谱的变异性。

该研究指出，一个供体的iNKT细胞“富含已知可促进更长的iNKT存活和抗肿瘤活性的中央记忆特征”，并且与其他供体相比，其与耗尽相关的基因明显更少。因此，研究小组从该供体中产生了临床规模的iNKT细胞，并将其注入两只健康的狗体内。

“两只接受异体iNKT治疗的狗在异体iNKT输注后都显示出循环淋巴细胞的迅速增加和外周淋巴活化的早期迹象，强调了同种异体iNKT的安全性及其对大剂量输注的适用性，”该研究说。未观察到不良事件。

该论文还指出，这种供体选择策略很重要，因为测试表明存在嵌合抗原受体（CAR）工程无法改变的内在iNKT特征。

除了展示一个可靠的平台来为人体临床试验提供信息外，梅森说，研究表明，现在可以为没有其他可行治疗选择的癌症宠物狗提供iNKT免疫疗法。

Antonio Rotolo是宾夕法尼亚大学兽医学院免疫生物学研究助理教授。

Nicola J. Mason是Penn Vet的医学和病理生物学教授。

其他合著者是来自Penn Vet的Eoin C. Whelan，Matthew J. Atherton，Martina Piviani，Enrico Radaelli和Raimon Duran-Struuck，以及Perelman医学院的Irina Kulikovskaya，Danuta Jarocha，Joseph A. Fraietta，Michele M. Kim，Eric S. Diffenderfer和Keith A. Cengel。

这项工作得到了美国基因和细胞治疗学会，开曼化学女性研究资助和美国国立卫生研究院的资金（U24补充4-U24-CA-224122-02，U01 CA272270-01，KO8CA252619和P40-OD-010939）的支持。