恢复神经 – 肌肉连接可以增强衰老小鼠的力量，斯坦福医学研究发现

斯坦福医学研究人员发现，以前证明可以通过恢复神经和肌肉纤维之间失去的连接来增强受伤或老年实验室小鼠的力量。

该分子阻断一种衰老相关酶或gerozyme的活性，称为15-PGDH，随着年龄的增长，肌肉会自然增加。该研究表明，神经损伤后肌肉中的gerozyme水平增加，并且在神经肌肉疾病患者的肌肉纤维中普遍存在。

这项研究首次表明，受损的运动神经元 – 连接脊髓和肌肉的神经 – 可以诱导再生以响应药物治疗，并且失去的力量和肌肉质量可以至少部分恢复。它表明，如果在人类身上看到类似的结果，该药物有一天可能会用于防止由于衰老或疾病而导致肌肉力量的肌肉力量丧失或加速从受伤中恢复。

据估计，肌肉减少症或使人衰弱的肌肉虚弱影响了大约30%的80岁以上的人，每年使美国损失约3800亿美元。

“由于衰老，受伤或疾病，药物治疗可以增加肌肉力量的紧迫，未满足的需求，”微生物学和免疫学教授Helen Blau博士说。“这是药物治疗首次被证明会影响肌肉纤维和运动神经元，刺激它们收缩以加速愈合并恢复力量和肌肉质量。这是独一无二的。

Blau是Donald E.和Delia B. Baxter基金会教授兼Baxter干细胞生物学实验室主任，是该研究的高级作者，该研究于10月11日在线发表在 Science Translational Medicine上。博士后学者Mohsen Bakooshli博士和前博士后学者Yu Xin Wang博士是该研究的主要作者。Wang现在是圣地亚哥Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的助理教授。

解决力量损失问题

这一发现是Blau实验室的最新发现，重点是了解肌肉如何因衰老或疾病而变弱，以及是否有可能对抗这种衰退。2021年，该小组表明，阻断24个月大的实验室小鼠中15-PGDH的活性可显着增强动物在跑步机上跑步时的腿部力量和耐力。（实验室小鼠通常寿命约为26至30个月。但目前尚不清楚具体如何。

新的研究表明，这种效果是由于神经和肌肉之间失去的连接恢复。这些连接被称为神经肌肉接头，是大脑向肌肉发出收缩信号的方式，使我们能够拿起水杯，慢跑到邮箱或将幼儿抬入汽车座椅。随着年龄的增长，其中一些连接会丢失，导致肌肉收缩变得不那么有力，肌肉萎缩。人们通常在 50 岁后失去肌肉质量和力量——每十年多达 10%。

衰老以外的疾病也会破坏这些联系的稳定性，包括因生病或受伤后卧床休息而停止使用肌肉，或脊髓性肌萎缩症或肌萎缩侧索硬化症（也称为ALS）等肌肉萎缩性疾病。

Blau之前的研究表明，一种名为PGE2的分子对肌肉纤维中干细胞修复损伤的功能至关重要 – 包括运动产生的微撕裂，导致肌肉质量和力量的增加。他们随后表明，分解PGE2的15-PGDH水平随着年龄的增长而在肌肉中增加，并且可以通过抑制这种PGE2降解酶的活性来克服随着年龄的增长而失去的力量。

“PGE2是身体自然愈合机制的一部分，受伤后肌肉水平增加，”布劳说。“我们想了解年龄如何引发15-PGDH的增加，从而引发PGE2的降解和损失。

缺乏神经

研究人员知道，随着人和动物年龄的增长，肌肉变得不那么神经支配或被神经渗透。他们想知道这种损失是否可能是引发15-PGDH水平上升的原因。

“我们发现，当你切断支配小鼠腿部肌肉的神经时，肌肉中15-PGDH的含量迅速而显着增加，”Blau说。“这是一个令人兴奋的新见解。但最令我们惊讶的是，当这些小鼠用抑制15-PGDH活性的药物治疗时，神经会比对照动物更快地重新生长并与肌肉接触，这导致力量和功能的更快恢复。

其他实验表明，用药物治疗恢复了衰老过程中失去的神经肌肉接头，并增加了老年实验室小鼠的肌肉力量和功能。研究人员还在患有几种神经肌肉疾病的人的肌肉纤维中发现了离散的15-PGDH团块，这表明gerozyme可能在引起这些人类疾病中起作用。

Blau和她的同事计划在分子水平上研究如何通过阻断15-PGDH活性来刺激神经生长。Blau还共同创立了一家名为Epirium Bio的公司，以开发用于人类的类似药物。虽然她的实验室仍在进行动物研究，但该公司希望在未来一年左右启动临床试验。

“我们的下一步将是研究阻断脊髓性肌萎缩症患者的15-PGDH功能是否可以与基因疗法或其他治疗相结合增加失去的肌肉力量，”Blau说。“我们也在研究ALS，看看这样的东西是否可以帮助这些患者。我们能够同时影响肌肉功能和运动神经元的生长，这真的很令人兴奋。

该研究得到了美国国立卫生研究院（赠款K99NS120278，R00NS120278，R01-AG020961，R01-AG069858和R01-RHG009674），加拿大卫生研究院，斯坦福转化研究和应用医学试点资助，Donald E.和Delia B. Baxter基金会，李嘉诚基金会，银河研究基金会和加州再生医学研究所的支持。

Blau是与该研究相关的多项专利的发明人，也是Epirium Bio的联合创始人，顾问和股东，该公司拥有有关15-PGDH抑制以提高肌肉力量的专利许可。