研究人员在阿尔茨海默病小鼠模型中发现干细胞疗法成功

斯坦福医学研究人员希望，小鼠的概念验证治疗 – 血液干细胞移植 – 可能会减少阿尔茨海默病的迹象。

由斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所病理学教授和研究员Marius Wernig博士领导的科学家团队将血液干细胞和祖细胞移植到小鼠体内，有效地导致一种称为小胶质细胞的神经细胞的替换，这种神经细胞在患有这种疾病的小鼠中存在缺陷。

“这种细胞疗法在该领域是独一无二的，因为大多数研究人员正在努力寻找治疗阿尔茨海默病的药丸或注射剂，”Wernig说。

研究结果于八月份发表在 《细胞干细胞》杂志上。Wernig是该论文的资深作者，博士后学者Yongjin Yoo是主要作者。

尽管对阿尔茨海默氏症进行了广泛的研究，但导致神经退行性疾病的原因及其发展方式尚不清楚。大多数疗法侧重于清除阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样斑块的积聚，尽管尚不清楚这些斑块是否仅仅是阿尔茨海默病病理学的迹象或直接导致痴呆。

然而，非家族性阿尔茨海默病与小胶质细胞的各种突变之间存在明显的关联，这种疾病往往在以后的生活中发作，并且不是源于遗传基因变异。小胶质细胞保护其他脑细胞免受入侵者的侵害，并充当清理人员，清除可能积聚在大脑中的代谢垃圾。

科学家观察到，小胶质细胞的一些遗传变异与阿尔茨海默病的风险增加密切相关。其中一种相关性涉及一种称为TREM2的基因，该基因在小胶质细胞如何检测和解决神经变性中起着至关重要的作用。“TREM2的某些遗传变异是阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一，”Wernig说。

“数据令人信服，小胶质细胞功能障碍会导致大脑神经变性，因此恢复有缺陷的小胶质细胞功能可能是对抗阿尔茨海默病神经变性的一种方法，”他补充说。

TREM2移植

在这项研究中，具有缺陷TREM2基因的小鼠接受了来自具有正常TREM2功能的小鼠的造血干细胞和祖细胞移植。研究人员发现，移植的细胞重建了血液系统，其中一些有效地融入了受体的大脑，成为看起来和行为像小胶质细胞的细胞。

“我们发现大脑的大部分原始小胶质细胞被健康细胞取代，这导致正常的TREM2活性恢复，”Wernig说。

接下来，他们研究了恢复的TREM2活性是否足以改善TREM2缺陷小鼠的大脑健康。“事实上，在移植的小鼠中，我们看到通常看到TREM2缺陷小鼠的淀粉样斑块沉积物明显减少，”Wernig说。他们还能够显示小胶质细胞功能的恢复和其他疾病标志物的减少，表明这个基因的功能恢复具有广泛的积极影响。

Wernig及其同事表示，他们可以移植经过工程改造的具有增强TREM2活性的细胞，这可能会产生更大的效果。

然而，他们警告说，由移植细胞形成的小胶质细胞与小鼠大脑中的天然小胶质细胞略有不同。“这些差异可能在某种程度上产生自己的不利影响，”Wernig说。“我们必须非常仔细地看待这一点。

此外，如果目前的程序是为人类治疗而开发的，那么它将是高风险的，因为血液干细胞的移植需要接受者接受剧毒的化疗或放射治疗以杀死天然血液干细胞。然而，许多研究人员，包括干细胞生物学和再生医学研究所的一些研究人员，正在开发毒性较小的方法来预处理干细胞移植患者。然后，脑细胞疗法可以搭载这种改进和更安全的移植方法。

这项工作得到了克莱伯格基金会，艾默生集体，霍华德休斯医学研究所教师学者奖，纽约干细胞基金会德鲁肯米勒奖，韩国国家研究基金会和德国研究基金会的博士后海外培训奖学金的支持。