研究发现，单个神经元混合了关键突触蛋白的多个RNA编辑

神经元是说话者。它们各自通过在“突触”连接处释放神经递质化学物质来与其他神经元、肌肉或其他细胞进行交流，最终产生从情绪到运动的功能。但即使是完全相同类型的神经元，它们的对话风格也会有所不同。皮考尔学习与记忆研究所（Picower Institute for Learning and Memory）的神经生物学家在《细胞报告》（Cell Reports）上发表的一项新的开放获取研究强调了一种分子机制，可能有助于解释神经话语的细微多样性。

科学家们在控制果蝇肌肉的神经元中发现了他们的发现。这些细胞是神经科学中的模型，因为它们表现出人类和其他动物神经元共有的许多基本特性，包括通过释放神经递质谷氨酸进行交流。在麻省理工学院生物学系、脑系和认知科学系的Menicon教授特洛伊·利特尔顿（Troy Littleton）的实验室里，研究人员经常看到单个神经元的释放模式不同。有些人比其他人“说话”得更多。

在十多年的研究中，利特尔顿的实验室表明，一种叫做络合蛋白的蛋白质具有抑制自发谷氨酸颤动的作用。它抑制突触膜上富含谷氨酸的囊泡的融合，以保持神经递质的供应，以便在神经元出于功能原因需要它时，例如模拟肌肉移动。该实验室的研究已经确定了果蝇中两种不同类型的复合蛋白（哺乳动物有四种），并表明罕见但有效的7B剪接形式的夹紧效果由称为磷酸化的分子过程调节。更丰富的7A版本是如何调节的尚不清楚，但科学家们已经证明，从指导蛋白质形成的DNA转录的RNA有时会在细胞中被一种称为ADAR的酶编辑。

在由Elizabeth Brija博士’23领导的Littleton团队的新研究中，该实验室调查了络合蛋白7A的RNA编辑是否会影响其调节谷氨酸释放的方式。她的发现令人惊讶。络合蛋白7A的RNA编辑不仅对蛋白质防止谷氨酸释放的程度有显着影响，而且在单个神经元之间差异很大，因为它们可以随机混合和匹配多达八个不同版本的蛋白质。平均而言，一些编辑比其他编辑更常见，但研究小组检查的200个神经元中有96%至少进行了一些编辑，这影响了称为C末端的蛋白质末端的结构。测试这种结构变化的一些后果的实验表明，不同的复合蛋白7A编辑可以显着影响不同突触可测量的电流水平。这种不同程度的活动也会影响神经元与肌肉产生的突触的生长。因此，蛋白质的RNA编辑可能赋予每个神经元精细程度的通信控制。

“这为神经系统提供的是，你可以使用相同的转录组，通过编辑各种RNA转录本，这些神经元的行为会有所不同，”Littleton说。

此外，Littleton和Brija的研究小组发现，参与突触谷氨酸释放的其他关键蛋白质，如突触素和Syx1A，有时也会在同一群神经元中以完全不同的水平进行编辑。这表明突触通信的其他方面也可能是可调的。

“这种机制将是改变神经元输出多种特征的可靠方法，”Brija，Littleton及其同事写道。

该团队通过从200个运动神经元的细胞核和细胞体中精心提取和测序RNA来跟踪不同的编辑水平。这项工作产生了足够丰富的数据集，表明在C末端编码两个氨基酸的三个腺苷核苷酸中的任何一个都可以交换为另一个，产生八个不同版本的蛋白质。在普通神经元中，复合蛋白7A的微弱多数未经编辑，而七个编辑的版本则以不同程度的频率组成其余的。

为了调查一些不同版本的功能后果，该团队敲除了complexin，然后通过添加未经编辑或两个不同的编辑版本来“拯救”苍蝇。实验显示，两种编辑过的蛋白质之间存在鲜明的对比。一种更常见，被证明是一种比未经编辑的复合蛋白更有效的钳夹，几乎无法阻止自发的谷氨酸释放和电流上升。另一个被证明比未经编辑的版本更有效地钳夹，严格控制谷氨酸释放和突触输出。虽然两个编辑版本都显示出远离突触并进入神经元轴突的趋势，即从细胞体延伸的长分支，但夹紧良好的版本防止了突触的任何过度生长，而夹紧不良的版本只提供了微不足道的遏制。

由于神经元中经常存在多个版本，Brija和团队又做了一组实验，他们用未编辑的络合蛋白和弱钳位版本的组合“拯救”了无络合蛋白的苍蝇。结果是两者的混合：与仅使用弱夹持版本相比，减少了自发谷氨酸释放。研究结果表明，不仅每个版本都可能微调谷氨酸释放，而且它们之间的组合可以以组合方式起作用。

除了Brija和Littleton之外，该论文的其他作者是Zhuo Guan和Suresh Jetti。

美国国立卫生研究院，JPB基金会和Picower学习与记忆研究所支持这项研究。