南加州大学曼恩分校的新研究释放了神经类固醇的潜力

虽然大脑的能力包括回答无数问题的能力，但器官本身仍然拥有无数的谜团。院长Vassilios Papadopoulos和博士后研究学者Yiqi Christina Lin通过揭示大脑如何产生孕烯醇酮（一种“母亲荷尔蒙”，是所有神经类固醇的祖先）来解决其中一个谜题。

神经类固醇由大脑形成以调节神经系统功能，其水平的变化与阿尔茨海默病等神经系统疾病以及精神和情绪障碍有关。因此，神经类固醇代表了生物医学的重要新前沿。然而，他们的治疗可能性几乎没有被开发出来。例如，神经类固醇药物的首次批准直到2019年才出现，当时美国食品和药物管理局批准brexanolone用于产后抑郁症。

“直到1980年代后期，我们才知道大脑可以制造自己的类固醇，”Papadopoulos指出。“但关于这种情况如何发生的疑问仍然存在，因为没有人发现第一个负责制造这些类固醇的酶。我们可以在老鼠身上找到它，但在人脑中找不到。

这一突破源于Papadopoulos和Lin意识到，尽管胆固醇仍然是类固醇的“父亲”，但“母亲”神经类固醇孕烯醇酮是由大脑中与其他器官不同的酶制成的。在Papadopoulos的指导下，Lin使用多种方法寻找证据，证明在性腺和肾上腺等器官中代谢胆固醇以产生类固醇的酶在人脑中没有发现，因为它不存在。

“我花了整篇论文来证明这一点，”林说，她在帕帕佐普洛斯实验室获得了科学家博士学位，然后继续在那里做博士后。但是，在证明必须由不同的酶负责之后，研究人员必须确定是哪一种。

基于他们以前的研究和Papadopoulos数十年的类固醇探索工作，科学家们筛选了数百种酶。通过使用生物信息学，他们将搜索范围缩小到少数几个，他们进行了药物抑制和敲低实验。他们最终确定酶CYP1B1参与神经系统中的孕烯醇酮合成。

这些发现于 2023 年 8 月发表在 《生物化学杂志》 上，这一点很重要，因为已发现孕烯醇酮以及神经类固醇脱氢表雄酮 （DHEA） 在阿尔茨海默氏症患者中升高。另一方面，孕烯醇酮硫酸盐（孕烯醇酮的产物）和其他神经类固醇的水平通常在重度抑郁症、双相情感障碍和其他情绪相关疾病患者中较低。

了解驱动孕烯醇酮产生的机制为设计更有效的神经系统疾病和情绪障碍治疗方法开辟了潜在的途径。

Lin说，下一个方向是“研究CYP1B1形成孕诺酮的酶动力学”。“因为没有人研究过这个，我们想看看这种酶可以制造这些类固醇的速度。

“这需要时间，”帕帕佐普洛斯补充道。“但发现这种生理过程与开发新疗法所需的理解有关。

除了Papadopoulos和Lin之外，该论文的其他作者是USC Mann博士候选人Garett Cheung和Zeyu Zhang。

这项工作得到了南加州大学曼恩药学与药学学院和南加州大学约翰·斯托弗院长药物科学主席的资金支持。