研究小组确定了激活免疫细胞的癌细胞死亡途径的关键驱动因素

伊利诺伊州CHAMPAIGN – 科学家们已经确定了一种蛋白质，该蛋白质在几种新兴癌症疗法的作用中起着关键作用。研究人员表示，这一发现可能有助于微调针对几种具有挑战性的癌症的免疫疗法的使用。他们在《癌症研究》杂志上报告了他们的发现。

“大多数抗癌药物会导致癌细胞在称为细胞凋亡的受控过程中萎缩和死亡。但细胞凋亡通常不会强烈激活免疫细胞，“伊利诺伊大学厄巴纳 – 香槟分校生物化学教授David Shapiro说，他与前研究生Santanu Ghosh一起领导了这项研究。“相反，一些新兴的癌症疗法会导致癌细胞膨胀和破裂。我们鉴定的蛋白质，一种称为TRPM4的钠离子通道，对于促进这种细胞死亡（称为坏死）的癌症疗法至关重要。

与细胞凋亡不同，坏死强烈地向免疫系统发出信号，以靶向和清理垂死细胞的残骸，夏皮罗说。“这表明促进坏死的治疗可能会改善针对实体瘤的免疫疗法，”他说。

TRPM4是第一个被描述的抗癌治疗诱导坏死的蛋白质介质，Shapiro说。

在以前的工作中，Shapiro，U.I.化学教授和研究合著者Paul Hergenrother及其同事开发了两种药物 – 一种称为BHPI的化合物和后来称为ErSO的更有效的药物 – 刺激实体瘤坏死，显着缩小并经常根除小鼠的原发性和转移性肿瘤。这些药物通过与癌细胞上的雌激素受体结合并将通常具有保护性的细胞应激反应途径推向超速而起作用。这种途径，即“预期未折叠蛋白质反应”或a-UPR，最终导致细胞膨胀，泄漏和死亡。

“尽管我们确定了杀死癌细胞的a-UPR途径的初始步骤，但介导细胞肿胀，破裂和快速坏死细胞死亡的特定蛋白质仍然未知，”夏皮罗说。

为了鉴定相关蛋白质，Shapiro和他的同事通过敲除癌细胞中大约20，000个单个基因中的每一个来筛选乳腺癌细胞，然后用BHPI或ErSO处理改变的细胞。抵抗这些药物治疗的细胞揭示了哪些基因对药物的有效性至关重要。

研究人员惊讶地发现，TRPM4成为用ErSO和BHPI治疗的癌细胞坏死过程的关键驱动因素。研究小组还发现，TRPM4对其他几种坏死诱导癌症疗法的活性很重要。

“这将使医生能够识别最有可能从坏死诱导疗法中受益的患者，因为他们的癌症具有高TRPM4水平，”夏皮罗说。

进一步的研究表明，ErSO诱导的细胞内钙增加导致TRPM4通道打开，允许钠离子和水流入细胞。涌入导致细胞膨胀、破裂和泄漏，激活免疫细胞并使它们冲向死细胞的部位。

“免疫疗法已经改变了癌症治疗，免疫疗法消除了免疫细胞的刹车，使它们能够攻击癌细胞，”夏皮罗说。“但免疫疗法对ER阳性乳腺癌和胰腺癌等实体瘤的成功有限。

他说，通过靶向实体瘤中的TRPM4通路，科学家们可以进一步增强可用于对抗此类肿瘤的坏死诱导抗癌疗法。

“我们发现癌症药物ErSO就像汽车上的启动器，可以翻转发动机，一旦发动机运转就不再需要了，”Ghosh说。“正是TRPM4引起的肿胀驱动了杀死癌细胞的致命压力。仅仅一小时的ErSO暴露在几天后就有效地杀死了癌细胞。

美国国立卫生研究院，伊利诺伊州癌症中心，国防部乳腺癌研究计划，苏珊科曼基金会和乳腺癌研究基金会支持这项研究。

Hergenrother是副主任，Shapiro是伊利诺伊州癌症中心的研究员。Hergenrother也是Carl R. Woese基因组生物学研究所和伊利诺伊州卡尔伊利诺伊医学院的附属机构。Ghosh现在是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的博士后研究员。

该研究的共同作者还包括本科生Rachel Yang，研究生Darjan Duraki，Junyao Zhu，Ji Eun Kim，Musarrat Jabeen，Xinyi Dai，Mara Livezey和Matthew Boudreau;研究科学家毛成建;I.分子和综合生理学教授埃里克·纳尔逊;范德堡大学医学院的本·帕克教授。