仅仅几杯酒就能改变记忆的形成

普罗维登斯，R.I.(布朗大学)——与酒精成瘾和其他物质滥用障碍作斗争的诸多挑战之一是复发的风险，即使是在康复取得进展之后。即使是讨厌的果蝇也渴望酒精，而且由于形成果蝇奖励和回避记忆的分子信号与人类的非常相似，它们是一个很好的研究模型。

一项针对果蝇的新研究发现，酒精劫持了这种记忆形成途径，改变了神经元中表达的蛋白质，从而形成欲望。晚上喝几杯酒就能从基本的分子水平改变记忆的形成。

研究结果发表在10月25日周四的《神经元》(Neuron)杂志上。

布朗大学(Brown University)神经科学助理教授、这篇论文的资深作者卡拉•考恩(Karla Kaun)与一组本科生、技术人员和博士后研究人员合作，发现了与形成和维持奖励记忆有关的分子信号通路和基因表达的变化。

考恩隶属于布朗大学卡尼脑科学研究所，他说:“我想知道的一件事是，为什么滥用药物能产生真正有益的记忆，而实际上它们是神经毒素。”“所有滥用药物——酒精、鸦片、可卡因、甲基苯丙胺——都有副作用。它们会让人恶心，或者让人宿醉，那么为什么我们发现它们如此有益呢?为什么我们会记住他们的优点而不是缺点?我的团队正试图从分子水平上理解滥用药物对记忆的影响，以及它们为什么会引起渴望。”

考恩说，一旦研究人员了解了渴望形成时发生的分子变化，他们就可以通过减少渴望记忆的持续时间或强度来帮助酗酒者和成瘾者恢复。

分子操纵

果蝇只有10万个神经元，而人类有超过1000亿个。规模较小,再加上这样一个事实,一代又一代的科学家已经开发出遗传工具来操纵这些神经元的活动在电路和分子水平上,使果蝇Kaun的完美生物模型的团队分开的基因和分子信号通路参与酒精奖励的记忆,她说。

由博士后研究员艾米丽·佩特拉切利(Emily Petruccelli)领导的研究小组使用基因工具选择性地关闭关键基因，同时训练果蝇在哪里寻找酒精。佩特拉切利现在是南伊利诺伊大学(Southern Illinois University)自己实验室的助理教授。这使他们能够看到这种奖励行为需要什么蛋白质。

研究人员发现，引起果蝇对酒精偏好的蛋白质之一是Notch。Notch是人类和所有其他动物胚胎发育、大脑发育和成人大脑功能信号通路中的第一张“多米诺骨牌”。分子信号通路就像多米诺骨牌的级联——当第一张多米诺骨牌倒下时(在这种情况下，生物分子被激活)，它会触发更多的多米诺骨牌，触发更多的多米诺骨牌，以此类推。

在酒精影响的信号通路中，一个下游的多米诺骨牌是一种叫做多巴胺-2样受体的基因，它使神经元上的一种蛋白质能够识别多巴胺——一种“感觉良好”的神经递质。

Petruccelli说:“众所周知，多巴胺-2样受体参与编码一段记忆是令人愉悦的还是令人厌恶的。”酒精劫持了这一保守的记忆通路，从而形成渴望。

考恩说，在研究的酒精奖励途径中，信号级联并没有开启或关闭多巴胺受体基因，也没有增加或减少蛋白质的合成量。相反，它有一个更微妙的效果——它改变了由一个氨基酸“字母”在一个重要区域组成的蛋白质的版本。

“我们不知道这个小变化的生理后果是什么,但从这项研究的重要发现之一是,科学家需要不仅看哪些基因被开启和关闭,但每个基因形式的开启和关闭,“Kaun说。“我们认为这些结果很可能转化为其他形式的成瘾，但没有人对此进行过调查。”

研究小组继续研究阿片类药物对相同保守分子通路的影响。此外，考恩正与布朗大学(Brown)精神病学和人类行为学助理教授约翰•麦格里(John McGeary)合作，研究酗酒症患者的DNA样本，以确定他们是否在果蝇身上发现的与渴望有关的基因中存在遗传多态性。

考恩说:“如果在人类身上也有同样的作用，一杯葡萄酒就足以激活这一过程，但在一个小时内就会恢复正常。”“三杯之后，中间有一个小时的休息时间，24小时后通道就不会恢复正常。我们认为这种持久性可能是改变记忆回路中基因表达的原因。

她补充说:“下次你和朋友或配偶分酒的时候，一定要记住这一点。”

除了Kaun和Petruccelli，布朗大学的其他作者还有技术员Michael Feyder;本科尼古拉斯Ledru;本科学生Yanabah Jaques通过学士学位后的研究教育项目在Kaun的实验室继续她的研究;博士后研究员爱德华·安德森。

美国国立卫生研究院(grant R01AA024434, COBRE grant P20GM103645, RI-INBRE grant P20GM103430)资助了这项研究。