病毒的数量是人类的400万亿倍，然而大流行却很罕见。为什么?为什么少数病毒造成如此大的破坏，而绝大多数病毒是无害的，甚至是有益的?
A.J. te Velthuis是一名病毒学家，他于2021年1月加入了普林斯顿大学的分子生物学教员。
“AJ是病毒学的未来，”Squibb分子生物学教授兼系主任邦尼·巴斯勒(Bonnie Bassler)说。“我们部门在病毒学方面一直是一个强大的部门。当我们需要一位新的助理教授时，我们的高级病毒学家——一群令人难以置信的学者和知识分子——帮助我们了解了这个领域的未来走向，他们准确地指出了他。”
“我研究RNA病毒，我已经做了很长时间了，”te Velthuis说。“我特别感兴趣的是，为什么一些新病毒在感染人类后突然引发严重疾病，而当它们感染蝙蝠或其他物种时，它们似乎几乎无害。”
他研究病毒复制和干扰我们免疫系统的基本机制。他还研究灭活病毒的新口罩、阻止病毒复制的抗病毒药物，以及相同病毒的变种——如欧米克隆或德尔塔病毒——如何产生并造成比其他病毒更大的危害。他指出了世界各地的疫苗接种项目所发挥的关键作用。
“未接种疫苗的人正在扮演一个水库的角色，导致COVID-19的病毒可以从那里不断地跳跃回接种疫苗的人，”te Velthuis说。“不幸的是，这是一个完美的新变种选择模型。”
称的冠状病毒
在大流行初期，研究人员冒着极大的个人风险，对导致COVID-19的新冠病毒SARS-CoV-2的活标本进行了实验。Te Velthuis找到了一种改变这种情况的方法——编辑新的SARS病毒株的基因组，这样他和他在世界各地的同事就可以研究这种病毒，而不用让自己和他们的亲人暴露在这种致命的疾病中。
为了做到这一点，他利用了这是一种异常复杂的病毒这一事实，它有一长串RNA (DNA的单链表亲)编码的复杂蓝图。
长长的基因组可以想象成一列火车，后面有一个火车头和一长串连接在一起的汽车。当病毒想要向它所入侵的细胞发出指令时，它需要突出其基因组中最相关的部分，所以它剪接“火车车厢”，并在前面重新连接它。te Velthuis实验室的研究人员利用这一特性分离了一个火车头和一个火车车厢，产生了一种不能感染新细胞的微型病毒，但仍然可以用于测试抗病毒治疗和研究新的突变。
“它不再是致命的，因为你需要所有其他的‘车厢’来创造一个完整的，具有传染性的病毒粒子，”te Velhuis说。“如果只有一节车厢被隔离，它不会产生任何传染性的东西，但它能让你了解车轮是如何工作的，火车头的强度有多大。”
在大流行早期，研究人员冒着极大的个人风险对病毒的活标本进行实验。Te Velthuis找到了一种改变这种情况的方法——编辑新的SARS病毒株的基因组，这样他和他在世界各地的同事就可以研究这种病毒，而不用让自己和他们的亲人暴露在这种致命的疾病中。导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2有一个很长的RNA基因组，可以被认为是一列火车，有一个火车头和一长串车厢。当病毒想要向它正在入侵的细胞发出指令时，它就剪接相关的“火车车厢”，并将其重新连接在前面。Te Velthuis和他的团队利用这一特性分离了一个火车头和一个火车车厢，创造了一种不能感染新细胞的微型病毒，但仍然可以用于测试抗covid治疗和研究新的突变。“它不再是致命的，因为你需要所有其他的‘车厢’来创造一个完整的，具有传染性的病毒粒子，”te Velhuis说。
在很多方面，te Velthuis像一个工程师一样思考，他说他的童年充满了建筑玩具。“结构生物学已经发展到这样一种程度，你可以开始像看乐高一样看分子是如何组合在一起的，以及我们如何用它们来建造。它让思考、画和教学生这些东西变得很有趣。它的视觉效果太好了，太美了。”
对观察这些微小结构的热爱，是吸引他来到普林斯顿大学的部分原因，普林斯顿大学拥有卓越的显微镜研究人员群体。te Velthuis说:“对于科学家以及与学生和更广泛的社区交流而言，一张图片所传达的信息比我们所做的一些生物化学工作要多得多。”“因此，与它们合作并找到研究病毒的新方法真的很鼓舞人心。”
2021年1月，他来到普林斯顿，找到了堆积如山的盒装设备和一个建筑区，他的实验室应该在那里。他已经有了一名研究生Kimberly Sabsay，他与Ned Wingreen共同担任顾问。Ned Wingreen是普林斯顿大学霍华德a .生命科学的高级教授，也是分子生物学和Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics的教授。
Sabsay和te Velthuis在从头开始建设实验室的过程中经历了斗争和欢乐，尽管与covid – 19相关的建设延迟和供应挑战。
“拆装新设备的箱子感觉就像圣诞节一样，这让我们在一次又一次的拖延拖延施工时保持清醒，”Sabsay说。“我与A.J.一对一合作设计并组建他的梦想实验室，这段经历是无价的。这个过程极其缓慢，充满挫折和失败，但最终证明它比我想象的更有价值——就像科学本身一样。”
研究生Kimberly Sabsay(左)和博士后研究员Karishma Bisht与te Velthuis一起研究病毒如何复制，以及它们如何破坏免疫系统，使其失控。
用棉签来预测肺炎?
早在此次流感大流行之前，te Velthuis就研究了冠状病毒以及各种流感毒株，将季节性流感(H1N1)与1918年流感和禽流感(H5N1)这两种大流行进行了比较。季节性流感通常会引起轻微的症状，而另外两种流感则会引起免疫系统的过度反应，使肺部充满液体(肺炎)。正如世界在2020年初所了解到的，冠状病毒家族有一个类似的模式:虽然大多数冠状病毒只会导致轻微的感冒症状，但一些可能会导致肺炎，包括SARS-CoV-2。
Te Velthuis和他的团队发现，将流感转变为肺炎的分子触发器是一种微小的病毒RNA分子。他们可以在体外检测到它，比如在感染了1918年流感的雪貂身上，以及在医院病人的唾液拭子上;te Velthuis希望，持续的研究可以导致一种预测严重流感的快速测试，最终导致更快更好的治疗。
他还想更进一步。他的团队现在正致力于发现这一触发机制背后的机制，目标是找到能够抑制这一过程的药物，将严重的健康威胁转化为轻微的不便。
“如果我们能有一个工具,一种药物例如,致病性病毒到来时,我们可以使用,我们可以立即把它变成一个更易于管理的季节性病毒,我们不会看到那么多压力,医院和其他医疗机构、“te Velthuis说,他的工作部分是由美国国立卫生研究院资助的。“那是更大的梦想，更大的目标。”
教师和研究人员
今年春天，te Velthuis将和分子生物学助理教授Cameron Myhrvold一起教授“病原体、流行病和技术”。
这门课程将从多个角度研究流行病，te Velthuis说。“如何研究病毒?”你如何找到保护自己的方法?病毒需要什么才能进入细胞?是什么让它们致病?是什么导致了大流行?”
病毒彼此非常不同，但它们都必须解决同样的问题，te Velthuis解释说——进入细胞，与蛋白质相互作用，逃避免疫防御——这意味着病毒通常使用类似的机制。这就是为什么他对加入普林斯顿的研究界如此兴奋的部分原因。他说:“当病毒在不同环境间跳跃时，它试图解决工程问题，所以听听物理学家和工程师是如何思考这些事情的，真的很有帮助。”
普林斯顿大学最新的两名冠状病毒研究人员正在教授一门关于流行病的课程，这当然不是巧合。
“在分子生物学系，我们对优秀教师给予了很高的评价，无论是在课堂上，在实验室里，还是和写论文的学生在一起。”系主席Bassler说。“在我们系，许多学生成为发表论文的共同作者，因为他们在毕业论文工作中有核心发现。普林斯顿分子生物系的学生研究是真实的。我们完全沉浸在研究和发现的兴奋中——我们在这里不是开玩笑的。”
“A.J.给了我们创造最大胆的实验梦想的自由，”Sabsay说，他还在继续他的实验室。“当我们胡思乱想的计划导致我们失败时，他就在我们身边，帮助我们挽救这些计划，让我们的幻想尽可能长时间地存在。”
“A.J.从不拒绝我想尝试的任何事情，”伊丽莎白·埃尔希娜(Elizaveta Elshina)同意道。她是他的第一个研究生，和te Velthuis一起从剑桥大学来到这里。
“科学就是要尝试不同的东西，”2021年秋季加入他的实验室的博士后研究员卡里什玛·比什特(Karishma Bisht)说。“并不是所有的事情都能成功，但是除非你去尝试，否则你是不会知道的。AJ愿意和你一起冒险，通过分享他的知识、专业知识和资源来探索这些科学问题。”
Bassler说，te Velthuis已经为他的许多研究人员社区——在他的实验室里，在他们的部门里，在整个大学里——增添了一个有价值的成员。“因为我们致力于教学，普林斯顿自己选择了那些相信科学家社会契约的一部分就是教育下一代科学家成为科学家的人，”她说。“而且A.J.已经在为我们部门的协作做出贡献，培养‘人人为我，我为人人’的精神。这发生得很快，尤其是考虑到新冠肺炎的限制。让自己沉浸在Zoom的一个部门中很难，但他做到了。”