普罗维登斯，R.I.[布朗大学]——一项关于衰老和长寿机制的新研究发现，抑制果蝇产生同样存在于人类体内的Sirt4蛋白的果蝇寿命较短，而经修饰产生额外Sirt4蛋白的果蝇寿命较长。此外，缺乏Sirt4的果蝇对饥饿表现出更高的敏感性，生育能力和活动能力下降，并且无法利用体内的能量储存。
研究结果表明，促进Sirt4活性可能是治疗与年龄相关的代谢下降和疾病(如糖尿病和肥胖症)、促进健康寿命的重要途径。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》上。
布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学系的研究人员、该研究的主要作者詹森·伍德说:“我们证明，Sirt4对调节生物体的寿命和新陈代谢都有作用，特别是它能协调机体对禁食的代谢反应。”“我们还证明，过度表达Sirt4基因可以延长果蝇的寿命。”
果蝇的遗传特性使它们成为研究人类行为、发育、遗传和代谢条件以及疾病的活体模型。
在这项研究中，经改造产生额外Sirt4基因的果蝇的健康寿命延长了20%。去除苍蝇产生Sirt4基因的能力会使它们的健康寿命减少20%。此外，当果蝇的细胞中没有Sirt4时，即使它们体内的营养物质和脂肪仍然存在，从食物中取出的果蝇也会迅速死亡。
Sirt4属于一种叫做sirtuins的蛋白质，已知可以调节寿命、新陈代谢、基因组稳定性、糖尿病和神经退行性变等方面。Sirt4存在于线粒体中，线粒体是发生呼吸和能量产生的细胞结构。
人体细胞含有7种不同的sirtuins，包括3种线粒体sirtuins、Sirt3、Sirt4和Sirt5。果蝇细胞只含有一个线粒体sirtuin, Sirt 4。增加或减少Sirt4在活苍蝇中的表达，使研究人员能够发现Sirt4在昆虫中发挥了什么作用，可能在人类中也发挥了作用。
伍德说:“我们首次证明，增加线粒体sirtuin的活性可以延长寿命。”“以前没有研究发现，增加线粒体sirtuin(如Sirt4)的活性可以延长生物体的健康寿命。”
研究还表明，Sirt4可能是一种负责禁食代谢行为的基因，尤其是当机体从碳水化合物转换为脂肪时，这种基因对调节至关重要。缺乏这种基因的生物在营养不良的条件下饿死的速度比正常生物快得多。
这项研究的资深作者、布朗大学生物学教授斯蒂芬·海尔方(Stephen Helfand)说，Sirt4参与了禁食期间的“燃料开关”。“没有Sirt4，苍蝇在禁食时就无法获得许多营养和储存的脂肪。”
研究人员知道，在活的生物体中，短暂的禁食在重置新陈代谢方面是有价值的。这些发现导致了所谓的“接近饥饿”饮食，以改善健康和延长寿命。
但科学家们不知道这种“紧固-逆转-衰老”的机制是如何运作的。希尔芬德说，Sirtuins可能发挥了作用。“我们希望更多地了解sirtuins的作用，以及它们在卡路里限制途径中的作用。”
伍德说，这些发现可以作为解释Sirt4如何工作的起点。此前，他参与了sirtuin激活剂白藜芦醇的研究。白藜芦醇能延缓衰老，对抗癌症和糖尿病等疾病。研究表明，白藜芦醇能激活蛋白质Sirt1。现在，研究人员想知道是什么激活了Sirt4。
Helfand说:“我们认为Sirt4是一个有吸引力的目标，可以帮助改善代谢疾病，并可能延长健康寿命。”“在活苍蝇身上，我们看到了它的作用，但我们不确定它是如何起作用的。”
Helfand补充说，对哺乳动物细胞和组织的研究在线粒体sirtuins如何影响哺乳动物整体代谢方面产生了相互矛盾的结果。他说，果蝇只有一个线粒体sirtuin，这提供了一种“清晰、集中的能力来破坏那个蛋白质”。“这为我们评估线粒体sirtuins的主要功能提供了一个直接的方法。”
伍德说，这项研究是基于“全动物模型”。“我们可以看到在我们使一个基因失活或过度表达后，活苍蝇身上发生了什么。”
这项研究的资金来自埃里森/美国老年研究联合会(AFAR)博士后奖学金、Nathan Shock Center试点赠款、Glenn/AFAR老年学突破奖、NIH项目赠款(AG51449)和美国国家老年研究所(AG16667, AG24353)的两笔赠款。
其他作者包括布朗大学的Priyan C. Wickremesinghe、Davis A. Hartnett、Lucas Burhenn和Meyrolin Garcia;加州大学旧金山分校的Bjoern Schwer;加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)和巴克老龄化研究所(Buck Institute for Research on Aging)的埃里克?
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