control drug activity with light

激素和营养物质通过一种锁键机制与细胞表面的受体结合，触发与该特定受体相关的细胞内事件。模拟天然分子的药物被广泛用于治疗和研究中控制这些细胞内信号机制。

在最近的一次出版,麻省理工学院的副教授波琳娜Anikeeva领导的研究小组,麦戈文脑研究所副研究员,俄勒冈州健康与科学大学研究助理教授詹姆斯·弗兰克(也是OHSU)引入超细纤维技术交付并激活一种药物,可以由光照诱导受体结合。

“一个重大障碍应用light-controllable药物来调节神经回路在活体动物是缺乏硬件使同步光和药物的目标大脑区域,”弗兰克说,以前一个博士后Anikeeva生物电子学集团在美国麻省理工学院材料科学与工程。“我们的工作提供了一种通过单一光纤按需传输光和药物的综合方法。”

这些设备被用来将一种“对光有害”的药物注入大脑深处。所谓的“光女巫”是一种光敏分子，可以附着在药物上，通过闪光来开启或关闭它们的活性——这些药物的使用被称为光药理学。在这项新研究中，光药理学被用来控制小鼠的神经元活动和行为。

从大尺度模板创建小型设备

为了利用光来控制药物活性，光和药物必须同时传递到目标细胞。当目标在体内深处时，这是一个主要的挑战，但Anikeeva的生物电子学小组有独特的装备来应对这一挑战。Marc-Joseph“MJ”Antonini是Anikeeva生物电子学实验室的博士生，也是该研究的第一作者之一，他擅长于制造生物兼容的多功能纤维，这种纤维可以容纳微流体通道和波导，用于输送液体和传输光。

本研究中使用的多功能纤维包含一个流体通道和一个光波导，并由多层不同的材料组成，这些材料融合在一起提供灵活性和强度。纤维的原始形态是在宏观尺度下构造的，然后加热和拉扯(一个称为热拉扯的过程)使纤维变得更长，但直径却缩小了近70倍。通过这种方法，可以从原始模板以微米的横截面尺寸制造出数百米的微型纤维，从而最大限度地减少组织损伤。

在这项研究中使用的设备有一个植入纤维束480微米(µm) 380µm和仅重0.8克,足够小,老鼠可以很容易地把它头上好几个星期。

一种新型光诱导药物的合成

为了证明他们的设备在液体和光同时传输方面的有效性，Anikeeva实验室与Dirk Trauner (Frank的前博士导师)和David Konrad(合成光诱导药物的药理学家)合作。

他们之前已经修改了一种可光诱导的辣椒素类似物，辣椒素是在辣椒中发现的一种分子，它可以与感觉神经元上的TRPV1受体结合，并控制热的感觉。与最初的需要紫外线照射的药物相比，这种修改使得辣椒素模拟物可以被560纳米波长的光(可见的绿色)激活，不会对组织造成伤害。通过将TRPV1受体和新的光诱导辣椒素类似物添加到神经元中，它们可以在绿灯的情况下被人工激活。

弗兰克、康拉德和他们的同事已经展示了这种新的光药物学系统在培养皿培养的细胞中工作，但从未在自由移动的动物中工作过。

通过光药理学控制行为

为了测试他们的系统是否能激活大脑中的神经元，弗兰克和安东尼尼在老鼠身上进行了测试。他们询问，将这种光诱导药物及其受体添加到小鼠大脑中负责奖励调节的神经元上，是否会导致小鼠更喜欢接受光刺激的房间。

研究小组开发的微型多功能纤维被植入老鼠大脑的腹侧被盖区，这是一个富含控制寻求奖励行为的多巴胺神经元的深层区域。通过设备中的流体通道，研究人员注入了一种病毒，这种病毒能驱动被研究的神经元中TRPV1受体的表达。几周后，该设备被用来将光和可光诱导的辣椒素模拟物直接传送到相同的神经元。为了控制他们系统的特异性，他们还测试了注入一种不表达TRPV1受体的病毒的效果，以及注入一种不启动药物的波长的光的效果。

他们发现，小鼠只表现出了对一个小室的偏爱，在此之前，它们已经获得了光药剂学发挥作用所需的所有三种成分:受体表达病毒、可光诱导受体配体和激活药物的绿光。这些结果证明了该系统在控制药物在体内起作用的时间和地点方面的有效性。

Antonini说:“利用这些纤维在体内实现光生物学是一个很好的例子，说明如何利用我们的多功能平台来改善和扩大我们与大脑的互动。”“这种技术的结合使我们能够在自由移动的动物身上实现光刺激的时间和空间分辨率，并具有药物注射的化学特异性。”

口服或注射的治疗药物往往会引起不必要的副作用，因为它们会在全身持续起作用。许多不必要的副作用可以通过将药物靶向到特定的身体组织，并只在需要时激活它来消除。Anikeeva和他的同事所描述的这项新技术是朝着这一最终目标迈出的一步。

弗兰克说:“我们的下一个目标是利用这些神经植入物将其他光诱导药物传递到这些回路中自然表达的目标受体上。”他在大畠神勇大学Vollum研究所的新实验室正在合成新的光可控分子。“这项研究中的硬件将广泛应用于控制整个大脑的电路，使神经科学家能够更精确地操纵它们。”