免疫细胞被称为小胶质细胞(绿松石带红点)包围着阿尔茨海默氏症淀粉样蛋白斑块(蓝色)。红点表示小胶质细胞已经做好了清除潜在破坏性斑块的准备。圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)的研究人员发现，去除淀粉样蛋白的过程与生物钟有关。这种名为YKL-40的蛋白质可以帮助解释为什么阿尔茨海默氏症患者经常受到睡眠障碍的困扰，并为阿尔茨海默氏症的治疗提供了一个新的靶点。(图片来源:Brian Lananna/医学院)睡眠中断、白天困倦以及其他昼夜节律紊乱的症状，都是阿尔茨海默氏症患者的常见抱怨，而且随着病情的进展，这些问题只会变得更糟。但阿尔茨海默氏症和昼夜节律障碍之间联系的原因尚不清楚。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员表示，线索可能就在大脑蛋白质YKL-40中。在12月16日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项研究中，研究人员报告说，YKL-40既受时钟基因的调节，又参与清除大脑中潜在的阿尔茨海默氏症蛋白质堆积。此外，科学家发现，携带一种降低YKL-40水平的基因变异的阿尔茨海默症患者比没有这种基因变异的人维持认知能力的时间更长。
研究结果表明，YKL-40可能与昼夜节律障碍和阿尔茨海默病有关，针对该蛋白的治疗可能会减缓疾病的进程。
“如果你的生物钟并不完全适合年复一年,你经常遭受破坏睡眠在晚上和白天打盹——慢性失调的累积效应可能影响炎症通路,这样你积累更多的淀粉样斑块,”资深作者Erik Musiek说,医学博士,博士,神经学副教授。大脑中的淀粉样斑块是阿尔茨海默病的早期特征之一。“我们希望，更好地了解生物钟如何影响YKL-40，可以找到减少大脑淀粉样蛋白的新策略。”
我们每天的节奏是由大脑中的主时钟设定的，受昼夜周期的驱动。每个细胞也维护自己的内部时钟，与主时钟挂钩。从糖的吸收到体温，再到免疫和炎症反应，生物过程的范围之广令人惊讶地随着一天的时间而变化。
尽管昼夜节律障碍影响健康和疾病的许多方面，但它最容易被发现为睡眠障碍，例如难以入睡或在夜间保持睡眠状态，以及白天嗜睡。这样的问题在阿尔茨海默氏症患者中很常见，即使是在疾病的早期阶段，当淀粉样斑块已经开始形成，但认知症状尚未出现时也不例外。
Musiek长期致力于昼夜节律和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病之间的联系，当一个特定的基因引起他的注意时，他正在进行一项由昼夜节律钟调节的基因筛选。
“YKL-40的基因受到时钟基因的高度调控，”Musiek说。“这真的很有趣，因为它是阿尔茨海默氏症的一个众所周知的生物标志物。”
大约十年前，医学博士David Holtzman、神经病学系主任Andrew B. and Gretchen P. Jones教授和神经病学教授Anne Fagan发现，脑脊液中高浓度的YKL-40是阿尔茨海默症的迹象。费根等人随后的研究表明，YKL-40水平随着正常衰老和阿尔茨海默病的进展而上升。
Musiek、当时还是研究生的第一作者Brian V. Lananna和同事们开始探索生物钟、YKL-40和阿尔茨海默氏症之间的联系。这种疾病的特征是慢性炎症，因此研究人员研究了一个关键昼夜节律基因的存在或缺失如何影响炎症条件下的非神经元脑细胞。他们发现，这个时钟决定了YKL-40的含量。
“如果你早上有炎症，你可能会得到大量的YKL-40;如果你在晚上患上炎症，而生物钟处于不同的相位，你可能会少得YKL-40，”Musiek说。
然后，他们用容易形成淀粉样斑块的老年痴呆症小鼠模型，将它们与缺乏YKL-40基因的转基因小鼠杂交，或与未转基因小鼠杂交进行比较。当这些老鼠长到8个月大(按照老鼠的标准来说已经大了)时，研究人员检查了这些老鼠的大脑。没有YKL-40基因的淀粉样蛋白倾向小鼠的淀粉样蛋白含量约为携带该基因的小鼠的一半。淀粉样斑块通常被称为小胶质细胞的免疫细胞包围，它有助于阻止斑块扩散。在缺乏YKL-40的小鼠中，小胶质细胞更丰富，更易于消耗和清除淀粉样蛋白。
Musiek说:“这种YKL-40蛋白可能是大脑中小胶质细胞激活水平的调节剂。”“当去除蛋白质后，小胶质细胞似乎会更活跃地吞噬淀粉样蛋白。”这是一件很微妙的事情，是对系统的一次调整，但它似乎足以大幅降低淀粉样蛋白的总负担。”
这与人体研究的数据相吻合。该研究的合著者、精神病学、遗传学和神经学教授卡洛斯·克鲁查加(Carlos Cruchaga)分析了来自该大学查尔斯·f和乔安妮·奈特阿尔茨海默病研究中心(Charles F. and Joanne Knight Alzheimer ‘s Disease Research Center)参与衰老和痴呆研究的778人的遗传数据。大约四分之一(26%)的人携带了能降低YKL-40水平的基因变异。携带该基因变体的人认知能力下降比携带该基因变体的人慢16%。
Musiek说:“多年来，人们一直在测量脊髓液中的YKL-40，但我们从来没有确定它的功能，它是好是坏。”“我们的数据表明，对阿尔茨海默氏症来说，这是不好的。体内脂肪含量较低的人生活得更好。如果你能设计出一种降低YKL-40的疗法，就可能有助于小胶质细胞清除更多的淀粉样蛋白，或许还能减缓疾病的进展。”
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