白细胞TH17通过促进炎症来帮助免疫系统对抗感染。但是，TH17过量也可能是一件好事:TH17过量导致的过度炎症与自身免疫性疾病有关，如炎症性肠病(IBD)和关节炎。
教授领导的研究人员母鸡林化学和化学生物学在艺术与科学学院和霍华德•休斯医学研究所研究员已经发现一种新的潜在治疗炎症性肠病以及其他自身免疫性疾病通过瞄准机制调节信号通路,使TH17产生和炎症发生。
他们的论文《STAT3棕榈酰化周期促进TH17分化和结肠炎》发表在10月7日的《自然》杂志上。第一作者是博士后研究员张明明。
TH17的产生是一种链式反应，建立在STAT3蛋白周围。当身体检测到感染时，它会分泌细胞因子分子，结合到前体T细胞的质膜上，激活JAK2酶。这种酶，反过来，负责通过添加一个磷酸基激活STAT3，这个过程被称为磷酸化。一旦“启动”，STAT3就会引导白介素17基因的表达，并导致TH17细胞的发育。
至少，传统上人们是这样理解这个过程的。林的团队发现了一种新的机制来调节这一通路。
“JAK2要使STAT3磷酸化，它们必须在相同的位置。在此之前，人们并不知道有一种机制可以促进STAT3进入细胞膜。”“我们发现，有一种叫做DHHC7的酶能起这种作用。”
DHHC7酶是一种媒人。它通过将脂肪酸或脂质作用于蛋白质，帮助STAT3到达JAK2所在的质膜。脂质的润滑性将STAT3导向质膜，从而发生磷酸化。
然而，这只是过程的一半。STAT3仍然需要从质膜上分离并进入细胞核。这时另一种酶，APT2，进入并去除脂质修饰，释放STAT3，所以它可以移动到细胞核并部署白介素17基因，这将导致TH17细胞的发展。
Lin的研究小组发现，在小鼠体内抑制这种两部分的脂质修饰周期，可以阻止STAT3蛋白进入细胞核，从而抑制炎症，最终抑制结肠炎(IBD的一种形式)。
“对于结肠炎没有有效的治疗方法，确切的病因也不是很清楚。但我们知道TH17细胞在其中发挥了一些作用，”林说。“我们发现，这个添加脂质修饰然后去除它的循环促进了TH17细胞的分化。当我们抑制或删除这两种酶DHHC7或APT2时，我们可以保护小鼠免于结肠炎。”
其他研究人员也以同样的目标瞄准了JAK2，但这种酶很难专门瞄准，抑制它会产生毒性。APT2更容易抑制，扰乱它似乎不会造成任何严重的损害，林说。
在分析人类的数据之后,林的团队决定STAT3信号通路在人类很重要,。他们的新方法可能导致治疗一系列自身免疫性疾病，如克罗恩病、多发性硬化症、风湿性关节炎和1型糖尿病。它还可以帮助防止器官移植的排斥反应。
合著者包括Maurine Linder，兽医学院分子医学系教授和主席;研究科学家杨敏;科研支持专家陆轩;博士生Yilai Xu, Garrison Komaniecki和Tatsiana Kosciuk;小陈，18岁博士;以及来自四川大学、南京大学和南京医科大学的研究人员。
这项研究是由霍华德·休斯医学研究所和国家卫生研究所资助的。
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：http://news.cornell.edu/stories/2020/10/researchers-disrupt-signaling-pathway-treat-colitis