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Synthetic Chemistry Takes Anti-Cancer Compounds out of the Sea Slug and into the Lab

This fancy sea slug and its ilk contain anti-cancer compounds in their bodies. Caltech’s Brian Stoltz has developed a way to create those compounds in the lab.

Credit: Wikimedia Commons

自然界的多样性,是研究人员寻找新药,包括抗癌药物的热门之地。

但是,在找到一种含有候选药物的植物、海绵或细菌与实际将药物推向市场之间,往往存在很大的差距。也许这种化合物被排出人体的速度太快,无法发挥作用。或者,也许你必须磨碎一吨养殖的海鞘才能得到一克这种药物。

因此,通常更有意义的是鉴定出一种具有潜在药用价值的化合物,然后在实验室中制造出来,而不是依赖于生物体。通常,研究人员在开发合成类似物时,会从创造化合物的自然过程中寻找灵感。虽然"biomi"方法是可行的,但也存在一定的局限性。十多年来,加州理工学院的Brian Stoltz一直在寻找更好的方法,现在他找到了。

去年12月,斯托尔茨和他的研究团队宣布,他们已经开发出一种新的合成方法,可以制造出两种化合物,它们有可能成为有效的抗癌药物。这种化合物,jorumycin和jorunnamycin A,只存在于生活在印度洋的黑白相间的海蛞蝓体内。

这两种化合物都是基于一种叫做双四氢异喹啉的主链分子。斯托尔茨说,在40年对双硫代化合物的研究中,只有一种化合物被成功地用于临床。他希望自己实验室开发的生产方法能改变这种状况。

他说:“现在我们有了一个合成物,它将使我们能够制造出全新的化合物。这将使我们能够做一些真正有趣的药物发现研究

生产方法很复杂,包括使用过渡金属催化剂,但本质上是通过一系列步骤将氢原子添加到更简单的分子中。每个氢原子的加入使分子进一步向内折叠。当完全折叠时,分子的形状使其易于与DNA分子结合并破坏DNA分子。破坏DNA的药物似乎违反直觉,但它们对靶向癌细胞很有用。由于癌细胞比健康细胞繁殖更快,它们需要更频繁地复制自己的DNA,因此对DNA损伤更敏感。

许多化合物都能破坏DNA,但关键是要把它们开发成毒性足以杀死癌细胞的药物,但毒性又不至于杀死健康细胞。理想的药物在人体内停留的时间足以产生治疗效果,但不能超过24小时。

通过选择斯托尔茨所称的"handles",即粘在分子主干上的各种原子和原子群,可以使化合物具有使其成为有效药物的特性。通过选择特定的把手,研究人员可以给化合物赋予他们想要的特性。

这就是斯托尔茨的生产方法的闪光点。他说,一些手柄会干扰生物灵感合成双硫键化合物,但几乎所有手柄都适用斯托尔茨的方法。

他说:“我们花了10年的时间才到达这里,但现在我们可以在一周内制造出新的类似物。

斯托尔茨说,这个研究小组的博士后埃里克·韦林(Eric Welin)把合成物提炼成一种优雅的解决方案,这在很大程度上应归功于他。

斯托尔茨说,是他的创造力、干劲和果断推动了这一进程。我们本来可以用b +的方案来完成这个项目的,但是他推动了a +的版本。Eric坚持开发一种方法,可以随意生成"left-handed"或"right-handed"两种化合物的版本,而不是正常的50/50混合物。这有点像抛硬币,却总能使它头朝上着地

他还赞扬了他的研究团队的另一名成员,研究生Aurapat "Fa" Ngamnithiporn,为进行最终合成做了大量必要的实验室工作,并继续生产新的非天然类似物。


Brian Stoltz(中)与博士后研究员Eric Welin(左)和研究生Aurapat "Fa" Ngamnithiporn(右)。

进一步的研究将集中于与加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家Dennis Slamon合作,利用这种合成技术开发候选药物。

这篇论文描述了他们的发现,标题为"简洁的(-)- jorunnamycin A和(-)- jorumycin的不对称催化合成,"发表在12月20日的《科学》杂志上。

这项研究由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、美国癌症学会(American Cancer Society)、玛格丽特·e·早期医学研究信托基金(Margaret E. Early Medical research Trust)、美国国家科学基金会(National Science Foundation)和Teva制药公司的马克·a·戈什科(Marc A. Goshko)纪念基金(Memorial Grant Program)提供资金。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://www.caltech.edu/about/news/synthetic-chemistry-takes-anti-cancer-compounds-out-sea-slug-and-lab-85115