饿死癌症

对抗癌症通常意味着使用一套技术来锁定肿瘤，防止它生长和扩散到身体的其他部位。这是一个了不起的成就——美国癌症协会预测，到2020年，美国将有大约180万例新癌症病例，这就强调了找出其他方法来战胜失控细胞的必要性。

加州大学圣塔芭芭拉分校的研究人员通过帮助鉴定一种细胞机制，可能会增加这种武器，如果抑制这种机制，就可以中断信号来增殖，并导致恶性细胞的饥饿和最终死亡。他们的研究发表在《科学信号》杂志上。

有机化学教授、论文合著者阿曼·扎卡里安(Armen Zakarian)说:“这种特殊的方法是独特的，因为它针对的是线粒体的新陈代谢。”他的实验室寻找自然来引导线粒体合成分子。尽管策略继续多样化，癌症化疗通常是通过破坏细胞的基因来工作的，使它们无法成功复制。扎卡里安说，针对癌细胞获取能量和实现其功能所需的生物分子的能力是一种相对较新的策略，也是密集研究的主题。

本项目的分子载体来自于海海绵- Xestospongin B (XeB)，它是从Xestospongia exigua中分离出来的。扎卡里亚说，几年前，这项研究的合著者Jordi Molgo首次分离出了这种分子，随后，包括这篇论文的第一作者Cesar Cardenas在内的研究人员发现了这种分子，它对内质网(ER)上发现的三磷酸肌醇(IP3)受体有抑制作用。内质网是一种具有多种功能的细胞器，包括分子运输和储存以及脂质、蛋白质和核酸的合成。除了在大学市长和智利大脑健康和新陈代谢老年科学中心任职，Cardenas还在UCSB的化学和生物化学系担任兼职。

但是XeB分子的供给已经很低了。海洋海绵的生产并不能保证，所以重新分离这种分子的尝试收效甚微。

“这就是我们的切入点，”扎卡里安谈到这篇论文背后的合作时说。由于合成提供访问他的实验室,研究人员确定,通过使用XeB阻止IP3受体的激活,他们能够阻止随后的钙离子运输ER线粒体——一个信号,启动过程中线粒体产生化学能量(ATP)和代谢中间体细胞生存所必需的。

“线粒体中没有钙，它影响生物能，也许更重要的是，细胞的新陈代谢，”Zakarian说。特别的是，线粒体不能按照癌细胞喜欢的代谢方式进行代谢，从而导致Warburg效应，除了产生ATP外，还能高效地将营养物质转化为生物量(肿瘤生长)。研究还发现，癌细胞对XeB中断所引起的毒性特别敏感，而健康细胞仍能存活。

从er到线粒体的钙离子转运对于正常细胞和一些癌细胞使用的典型的氧化磷酸化代谢也是必不可少的。在这种情况下，抑制肌醇三磷酸受体和降低钙离子摄入会减少ATP，研究人员认为，长时间的抑制“产生生物能量危机，导致70%的细胞死亡”，在致瘤性乳腺和前列腺细胞的氧化磷酸化代谢中。

虽然暴露于XeB或类似抑制剂的非癌细胞也会经历生物能量危机，但癌细胞对能量的需求使它们更加脆弱。

扎卡里安说:“因为癌细胞有所有这些高能量需求，以及对代谢中间体的需求增加来维持复制，基本上它开始了导致细胞死亡的过程。”“正常的细胞可以在能量紧张时期存活下来并恢复。”

线粒体钙流动对多种代谢癌症途径至关重要，这一发现表明，这一机制可能是未来癌症治疗的一个重要靶点，也可能是某些亚型对目前的化疗产生耐药性。研究仍在进行中。

“我们将继续获取关于xestospongin本身对癌细胞和神经退行性变的影响的数据，”Zakarian说，他的实验室正在研究如何扩大XeB的产量。“长期目标可能是开发某种治疗方法。”

本文的研究也由来自智利圣地亚哥大学市长的Alenka Lovy, Eduardo Silva-Pavez, Ulises Ahumada-Castro, Galdo Bustos, Pablo Cruz, Paula Farias, Elizabeth Mendoza, Hernan Huerta, Paola Murgas, Melany Rios和Oscar Cerda进行。Felix Urra和费边JaňGeroscience大脑健康和代谢中心在圣地亚哥,智利参与,正如Craig Mizzoni马丁·亨特和艾琳Georgakoudi塔夫斯大学;以及宾夕法尼亚大学的j·凯文·福斯克特。