实验肽靶向Covid-19

本文中描述的研究已经在预印本服务器上发表，但还没有经过科学或医学专家的同行评审。

利用蛋白质相互作用的计算模型，麻省理工学院媒体实验室和比特原子中心的研究人员设计了一种肽，可以与冠状病毒蛋白质结合，并将其通过细胞途径分解。

研究人员说，这种类型的肽有可能作为一种治疗方法，阻止SARS-CoV-2病毒在感染细胞内复制自己。

“我们的想法是利用计算技术来设计一种可以治疗Covid-19的肽。一旦缩氨酸进入细胞，它就可以简单地标记和降解病毒，”最近获得该研究的MIT博士和主要作者Pranam Chatterjee说。

研究人员已经在人体细胞中测试了这种肽，他们现在正计划进行更多的细胞和动物研究，以进一步评估其功效。6月1日，他们在在线预印本服务器bioRxiv上发表了一份预印本报告，并将其提交给了同行评议的期刊。研究生Manvitha Ponnapati和麻省理工学院媒体实验室的副教授Joseph Jacobson共同撰写了这项研究。

建模肽

科学家们正在寻求许多不同的策略来开发新的治疗SARS-CoV-2。其中一个感兴趣的领域是研制能够结合病毒蛋白并使其失活的抗体，例如冠状病毒用来进入人体细胞的刺突蛋白。一种相关的方法是使用被称为多肽的小蛋白质片段而不是抗体。

麻省理工学院的研究小组着手设计能够与细胞内的刺突蛋白紧密结合的缩氨酸，并利用这些缩氨酸触发细胞分解病毒蛋白。他们的想法是让他们的肽吸收被称为E3泛素连接酶的自然产生的蛋白质，当细胞不再需要这些蛋白质时，它们可以标记出这些蛋白质并进行破坏。

为了生成spik -蛋白质结合肽，研究人员使用了一个蛋白质相互作用的计算模型，这个模型之前被训练用来优化两个蛋白质之间的结合强度。Chatterjee和其他人最近使用类似的计算方法来设计用于基因编辑技术CRISPR的酶的改进版本。他们的新CRISPR-Cas9酶加在一起，可以靶向超过70%的DNA序列，而最常用的CRISPR-Cas9酶只能靶向约10%的DNA序列。

在这种情况下，研究人员使用了人类ACE2蛋白作为他们的起始点，它发现于某些类型的人类细胞表面，并与冠状病毒刺突蛋白结合。

他们使用他们的模型将ACE2分解成许多小片段，然后计算预测这些片段如何与刺突蛋白相互作用。他们指导该模型优化三个特征:首先，他们设计了肽，使其与spike蛋白有很强的结合亲和力。其次，他们确定肽段可以很好地与其他冠状病毒刺突蛋白结合，希望它能对抗过去和未来的冠状病毒菌株。第三，他们确保这些肽不会与被称为整合素的人类蛋白质紧密结合，而整合素通常是与体内ACE2受体结合的蛋白质。

这一过程产生了大约25个候选肽，研究人员将其融合到E3泛素连接酶上，并在人类细胞中进行了测试，这些细胞表达了一段称为受体结合域(RBD)的spike蛋白片段。

其中最好的是一种23个氨基酸的肽，它能分解细胞中约20%的RBD蛋白。然而，这种肽的作用不如最初的ACE2蛋白，后者可以分解约30%的RBD蛋白。为了提高肽的性能，研究人员使用他们的模型来模拟如果在其23个位置替换不同的氨基酸会如何影响其rbd结合。这个优化过程产生了一种突变肽，使降解率提高到50%以上。

毁灭的标记

这种肽的一个关键优势是其体积小——即使融合到E3泛素连接酶上，整个链也只有大约200个氨基酸长度。研究人员设想编码缩氨酸的RNA或DNA可以被称为腺相关病毒的无害病毒传递。

另一种可能是自行释放肽，让它与冠状病毒的刺突蛋白结合在细胞外，并携带病毒进入细胞。Chatterjee说，在这种情况下，病毒一旦进入细胞就会被标记为毁灭。

研究人员现在正计划在感染了SARS-CoV-2病毒的人类细胞中测试这种肽，这将在麻省理工学院以外的专门生物安全实验室进行。如果这些试验成功，研究人员希望在动物模型上测试这种肽。他们还在进一步改进肽，使其能更强地结合尖峰蛋白。

这项工作得到了麻省理工学院媒体实验室、麻省理工学院比特和原子中心以及Jeremy和Joyce Wertheimer夫妇的赞助。