斯坦福大学的化学家保罗·文德和他的同事们正致力于改善癌症、艾滋病和阿尔茨海默病的治疗方法——他们确信，一种单调、杂草丛生的海洋无脊椎动物是达到这一目标的手段。他们把注意力集中在这种看似不起眼的生物上，它被称为“苔藓虫”，因为它与肠道中的细菌合作产生苔藓虫素(特别是苔藓虫素-1)，这是一种能够以关键的、可控的方式控制细胞活动的分子。
面对日益减少的自然资源供应，文德实验室在2017年生产了合成苔藓虫素。现在，他们正在开发一套相关的合成类似物，同时继续探索苔藓虫素在医学治疗中的多种用途，如增强癌症免疫治疗和根除艾滋病毒/艾滋病。
2017年，研究生克莱顿·哈德曼和博士后学者斯蒂芬·何博士在文德实验室工作。(图片来源:洛杉矶西塞罗)
“如果你花了足够长的时间，在某个地方，某个地方，不知怎么的，你会找到一个原本看起来不可能解决的问题的答案，而我们对苔藓虫素的研究已经多次导致了这样的时刻，”文德说，他是弗朗西斯·w·伯格斯特罗姆(Francis W. Bergstrom)的化学教授。“我们现在所取得的非常显著的成果将有望推动临床试验。我认为这项研究证明了高等教育和研究能带来多大的科学和社会效益。”
自然通讯4月20日发表的一篇论文中,研究人员走实验室和杰罗姆·扎克的实验室和马修·马斯登加州大学洛杉矶描述第一的苔藓虫素合成形式巧妙地不同于自然分子——称为“近战的类似物。在实验室培养的人类癌细胞上对这18种类似物进行的测试表明，许多类似物可以在类似或优于苔藓虫素的水平上提高细胞治疗的有效性，为疾病特异性优化打开了大门。
在4月27日发表在《美国国家科学院院刊》上的另一项研究中，同样的研究人员与美国国立卫生研究院的Tae-Wook Chun合作，将苔藓虫素修饰成一种前药，随着时间的推移，可以释放出活性药物及其药用效果。在动物模型和HIV阳性个体的感染细胞中，这种前药被发现比苔藓虫素更有效，耐受性更好。在人类身上取得同样的成功将意味着减少艾滋病患者的治疗频率和药物副作用。
比金子还珍贵
1968年，博物学家杰克·鲁德罗(Jack Rudloe)向美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)提供了第一个样本，样本中有蝴蝶小甲虫(Bugula neritina)。科学家后来加工了14吨这种无脊椎动物，只生产了18克苔藓虫素。这使得苔藓虫素的价值(按当前价格)是黄金的近35万倍。
科学家们继续对这种稀缺的材料感兴趣，因为基于苔藓虫素的药物有潜力使现有的最先进的细胞和联合疗法对更广泛的人群和疾病更有效。苔藓虫素及其类似物本身也可以作为治疗手段。
苔藓虫素令人兴奋的前景来自它改变细胞内信号通路的能力，以促进或阻断与蛋白质生产有关的基因。它可以用几种不同的方式进行这些改变，这些改变可能会对广泛的医疗应用有用。在癌症和艾滋病的情况下，通过增强免疫系统识别受感染细胞上潜在药物靶点(抗原)的能力，增加某些蛋白质可以改善药物治疗。其他由苔藓虫素引发的蛋白表达变化可能会减轻其他疾病的症状，包括阿尔茨海默病、帕金森病和脆性X染色体。
通过进一步的收获、水产养殖和生物合成来增加苔藓虫素储备的尝试均未成功。然后，在2017年，文德实验室概述了一种新的方法，可以用29个步骤来合成苔藓虫素，是其他唯一的合成方法的一半。但即使有了新方法，他们也只能将这种珍贵分子的存量增加2克，根据目前的临床试验，这足以治疗大约2000名患者。
幸运的是，这个团队已经能够在极短的时间内利用他们的额外储备开发出新的苔藓虫素，现在他们正在努力扩大他们的生产过程。
“如果我们仍然必须从海洋中收集苔藓虫素，我们就不会有足够的苔藓虫素来进行这些研究，”文德实验室的博士后研究学者、《美国国家科学院院刊》这篇论文的联合主要作者南希·本纳(Nancy Benner)说。“这真的为优化不同形式的苔藓虫素的合成打开了大门。”
许多路径前进
苔藓虫素的进化并不是为了治疗人类疾病，这促使人们努力优化它。这些研究人员已经生产出比天然产品更有效、更耐受性更好的苔藓虫素类似物，这两个崇高的目标“从苔藓虫素时代开始，就在酒店大堂里争论不休，”这两篇论文的资深作者文德说。鉴于苔藓虫素影响的生物途径的数量，它的临床潜力预计只会增长，现在合成苔藓虫素及其类似物是可用的。
基于《自然通讯》研究中概述的类似物的成功生产和测试，文德和他的团队越来越相信，他们已经很好地理解了如何最好地利用他们宝贵的资源。
“如果你是团队的一部分,花了数年时间构建合成苔藓虫素,你真的欣赏它是多么珍贵和you’re真的敏感,不想失去它,”克莱顿Hardman说,研究生在走实验室和自然通讯作者的论文。“即使是做常规的化疗，我的手在最初几次出现这些反应时也会颤抖。”
该团队在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表的论文还指出了向患者使用基于苔藓虫素的药物的有效方法。他们为苔藓虫素设计的延迟释放方法可能有一天会带来改进的治疗方法，从而避免延长给药时间，这对患者和医生都有好处。
研究人员说，综合考虑，这两篇论文标志着激动人心的研究道路的开始，将在未来的几个月和几年里开辟新的机会。他们已经在计划进一步设计和研究苔藓虫素类似物和传递方法，同时将最有希望的线索推向现实世界和临床应用。
“在这两项研究中，我们重新引入了设计和化学原理来解决大问题，”温德实验室的前研究生杰克斯隆(Jack Sloane)说。他是《美国国家科学院院刊》那篇论文的联合主要作者，也是《自然通讯》那篇论文的合著者。“化学是一门基础科学，当你第一次了解它的时候，你会觉得它很深奥，但它让我们能够合成新的化合物，利用新的药物治疗机会，并以其他领域无法达到的方式改进现有的化合物。”
《自然通讯》论文的其他斯坦福合著者还包括温德实验室的前博士后斯蒂芬·何(Stephen Ho);前文德实验室研究生Akira Shimizu;还有Wender实验室的研究生Quang Luu-Nguyen。其他合著者来自加州大学洛杉矶分校。《美国国家科学院院刊》论文的其他合著者还包括凯瑟琳·n·基南(Katherine N. Keenan)(合著者)和张晓宇(Xiaoyu Zang)(合著者)，他们都曾是文德实验室的研究生。其他合著者和合著者来自加州大学洛杉矶分校(UCLA)和美国国家过敏与传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)。
Wender是Stanford Bio-X和Stanford Cancer Institute的成员，也是Stanford chemi – h的研究员。
《自然通讯》的研究是由美国国立卫生研究院、加州大学洛杉矶分校艾滋病研究中心和加州大学洛杉矶分校肿瘤免疫培训基金资助的。PNAS的研究由美国国立卫生研究院、美国国家推进转化科学中心、加州大学洛杉矶分校艾滋病研究中心和加州大学洛杉矶分校肿瘤免疫培训基金资助。
要阅读关于斯坦福科学的所有故事，请订阅《斯坦福科学文摘》。
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://news.stanford.edu/2020/04/27/work-rare-molecule-enhance-cancer-therapy/