人体由数十亿个细胞组成，每一个细胞都是通过其分子部分之间无数的相互作用而形成和维持的。但哪些相互作用能维持健康，哪些相互作用出错时会导致疾病?
人类基因组计划为我们提供了一个细胞的“部件列表”，但只有当我们能够理解这些部件是如何相互作用的，我们才能真正开始理解细胞是如何工作的，以及在疾病中什么地方出了问题。
为了回答这些问题，科学家们需要一个相互作用的参考图——一个相互作用体——在基因编码的蛋白质之间，这些蛋白质组成细胞，并在细胞中做大部分的工作。
“自20世纪90年代中期以来，我们的合作团队一直在推动这样一种想法，即相互作用体地图可以阐明生命的基本方面，”位于波士顿的达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的癌症系统生物学中心(CCSB)主任、团队负责人马克·维达尔(Marc Vidal)说。
“我们的论文描述了第一个人类相互作用体参考图，构成了一个信息的‘支架’，以更好地理解缺陷基因如何导致疾病，如癌症，以及病毒，如导致COVID-19的冠状病毒如何与宿主人类蛋白相互作用，”Vidal说。
近十年中,人类的蛋白质地图现在可以由于共同努力,涉及80多名研究人员在美国,加拿大,西班牙,比利时,法国,和以色列共同比达尔的带领下,大卫·E·希尔和迈克尔Calderwood丹纳-法伯癌症研究所和弗雷德里克·P罗斯多伦多大学的唐纳利细胞和生物分子研究中心。
据发表在《自然》杂志上的一项研究，人类参考相互作用体(HuRI)图谱是同类中最大的，它描绘了8275种人类蛋白质之间的52,569种相互作用。
人类大约有2万个蛋白质编码基因，但科学家对它们所编码的大多数蛋白质仍然知之甚少。幸运的是，这一信息可以从相互作用的数据中得到，这要归功于“关联内疚”原则，根据这一原则，两个具有相似相互作用伙伴的蛋白质可能参与了相似的生物过程。
“我们可以利用我们的人类相互作用图来预测蛋白质的功能，”罗斯说，他同时也是西奈卫生系统卢南菲尔德-塔南鲍姆研究所的高级科学家。“人们可以查找他们最喜欢的蛋白质，并从与之相互作用的蛋白质中获得有关其功能的线索。”
这些数据已经揭示了一些重要的见解，比如人类蛋白质的新细胞作用，以及在分子水平上什么地方出了问题会刺激疾病的发生。
在这条静脉中，HuRI已经揭示了参与程序性细胞死亡、细胞内物质释放和其他过程的蛋白质的新功能。
通过整合蛋白质相互作用数据和组织特异性基因表达，研究小组已经能够识别各种组织发育和维持背后的蛋白质网络，揭示包括癌症在内的遗传疾病的新的治疗靶点，以及潜在的传染病。
此外，以HuRI为参考，他们也能够看到致病蛋白变异是如何导致网络重新布线的，从而揭示这些特定疾病背后的分子机制。
“基因组测序可以识别所携带的变异个体,使它们容易感染疾病,但它没有透露如何引起疾病,”Mike Calderwood说,科学中心主任肿瘤系统生物学(CCSB)丹纳-法伯癌症研究中心的“改变蛋白质的相互作用的可能机制是疾病,和这张地图提供了一个起点研究疾病相关变异对蛋白质相互作用的影响。”
多伦多和波士顿的研究小组此前进行了两项规模较小的研究，绘制了总计约14000个蛋白质相互作用的图谱。现在HuRI已经研究了几乎所有人类蛋白编码基因编码的蛋白质，并将图谱扩大了四倍。
为了创造HuRI，研究人员将酵母细胞中几乎所有的人类蛋白成对表达。当这两种蛋白质相互作用或结合时，它们形成一个分子开关，促进酵母细胞的生长——这是相互作用发生的标志。
该团队测试了17500种蛋白质中所有可能的成对组合，以考察它们相互作用的能力。他们使用了三种不同版本的酵母实验，每种实验一式三份，总共进行了30亿次不同的测试。结果表明，在8000多种蛋白质之间产生了约53000个高置信度的二元相互作用，这些相互作用通过其他方法得到了验证。大多数的相互作用以前从未被检测到。
尽管这是迄今为止同类图谱中最大的一张，但该图谱仍不完整，占人类所有蛋白质相互作用的2%到11%。Roth说，许多相互作用被忽略的一个原因可能是酵母细胞缺乏某些人类特有的分子因子，而这些分子因子是蛋白质正常功能所必需的。
尽管有这些限制，HuRI已经使人类蛋白质之间已知相互作用的数量增加了两倍多，并将成为研究社区的重要资源。数据门户网站由Miles Mee、Mohamed Helmy和Gary Bader(也在Donnelly中心)建立，自2019年4月开放源代码在线出版商bioRxiv发布HuRI以来，已有1.5万人访问了该网站。
“我们已经有很多人下载了整个数据集，所以我想我们会看到我们之前的论文的迭代，它已经被引用了800多次，不到HuRI的三分之一，”Roth说。
这项研究主要由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)下属的国家人类基因组研究所(National Human Genome research institute)支持，但也得到了其他国际机构的额外支持。
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/04/scientists-produce-a-reference-map-of-human-protein-interactions/