痴呆症是帕金森病最严重的后果之一。帕金森病是一种进行性神经系统疾病，特征是震颤、僵硬、行动迟缓和平衡能力受损。80%的帕金森氏症患者在确诊后的20年内会患上痴呆症，而携带APOE基因特殊变体的患者患病风险尤其高。
在一项新的研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们发现了帕金森、APOE和痴呆之间的联系。他们发现，有害的帕金森氏症蛋白在携带APOE高危变体的小鼠大脑中传播得更快，而携带APOE高危变体的帕金森氏症患者的记忆力和思维能力恶化得更快。这项研究结果发表在2月5日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上，它可能导致针对APOE的治疗，以减缓或预防帕金森患者的认知能力下降。
该研究的第一作者、神经学助理教授阿尔伯特·戴维斯(格斯)医学博士说:“痴呆症给帕金森患者及其护理人员带来了巨大的损失。”“痴呆症的发展通常决定了帕金森患者是能够呆在家里还是必须去养老院。”
据估计，美国有93万人患有帕金森氏症。这种疾病被认为是由一种叫做α-synuclein的蛋白质的有毒团块引起的，这种蛋白质在大脑中负责运动的部分形成。这些结块会损伤并杀死脑细胞。
认知问题往往出现在运动症状多年之后。与运动问题有关的蛋白质簇也与痴呆症有关，但这是如何发生的还不清楚。戴维斯和他的同事们——包括资深作家大卫·霍尔茨曼，医学博士，安德鲁·B.和格雷琴·p·琼斯教授以及神经科主任——发现了载脂蛋白e的危险性。
载脂蛋白e的一种变体被称为载脂蛋白e4，它使患阿尔茨海默病的风险增加了3到5倍。和帕金森氏症一样，阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，是由大脑中有毒蛋白簇的扩散引起的，尽管其中涉及的一些蛋白有所不同。APOE4增加了患阿尔茨海默病的几率，部分原因是它刺激阿尔茨海默病的蛋白质聚集成损害大脑的团块。研究人员怀疑APOE4同样会引发帕金森氏症中有毒蛋白簇的生长。
Davis、Holtzman和他的同事研究了一种有阿尔法-synuclein倾向于聚集的小鼠，他们对小鼠进行了基因改造，使其携带人类APOE的变体——APOE2、APOE3或APOE4，或者完全不携带APOE。
研究人员发现，APOE4小鼠比APOE3或APOE2小鼠有更多的α-synuclein簇。进一步的实验表明，这些结块在APOE4小鼠中也传播得更广。总之，这些发现表明APOE4直接参与了小鼠大脑疾病症状的恶化。
“真正引人注目的是，与其他小鼠相比，APOE2小鼠受到的影响要小得多，”戴维斯说。“它实际上可能有保护作用，我们现在正在调查。如果我们确实发现载脂蛋白e2具有保护作用，我们也许可以利用这些信息来设计治疗方法来降低患痴呆症的风险。”
为了研究载脂蛋白e变异对帕金森患者痴呆的影响，研究人员分析了三组帕金森患者的公开数据。其中两组——一组来自“帕金森氏进展标记计划”，有251名患者，另一组来自华盛顿大学运动障碍中心，有170名患者——已经被跟踪了几年。在这两组人群中，APOE4携带者的认知能力下降速度都比APOE3携带者快。携带两份APOE2基因的人非常罕见，但在研究期间，携带两份APOE2基因的三名患者都没有出现认知能力下降。
第三组来自神经遗传学研究协会，由1030名帕金森病患者组成，他们的认知能力只被评估过一次。研究人员发现，与携带apoee3或APOE2的人相比，队列中携带APOE4的人在更年轻的时候就出现了认知问题，在接受评估时，他们的认知缺陷更严重。
戴维斯说:“帕金森病是最常见的，但也有其他一些罕见的疾病是由-synuclein聚集引起的，而且治疗方法也非常有限。”“以载脂蛋白e为靶点进行治疗可能是改变此类疾病病程的一种方法。”
APOE不会影响患帕金森病的总体风险，也不会影响运动症状恶化的速度，因此，针对APOE的治疗可能会延缓痴呆症的发生，而无需对其他症状采取任何措施。戴维斯说，即便如此，这也是有益的。
戴维斯说:“一旦帕金森氏症患者患上痴呆症，他们及其家人在经济和情感上的代价将是巨大的。”“如果我们能降低他们患痴呆症的风险，我们就能显著提高他们的生活质量。”
Davis AA, Inman CE, Wargel ZM, Dube U, Freeberg BM, Galluppi A, Haines JN, Dhavale DD, Miller R, Choudhury FA, Sullivan PM, Cruchaga C, Perlmutter JS, Ulrich JD, Benitez BA, Kotzbauer PT, Holtzman DM. APOE基因型调控着Synucleinopathy的病理和疾病进展。科学转化医学。2020年2月5日。DOI: 10.1126 / scitranslmed.aay3069
这项工作得到了美国神经病学学会/美国大脑基金会(临床研究培训奖学金)的支持;BrightFocus基金会;玛丽e格罗夫慈善信托基金;杜宾斯家族基金;巴尼斯犹太医院基金会(艾略特·斯坦家族基金);赖尼基础;美国帕金森病协会;美国帕金森病协会大圣路易斯分会;JPB基金会;美国国家卫生研究院(NIH)的资助编号为K08NS101118, R01AG044546, RF1AG053303, RF1AG058501, U01AG052411, U01AG058922, NS075321, NS097799, R01NS090934和R01AG047644。
华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的1500名教员也是巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣约瑟夫医院(St。路易的儿童医院。医学院在医学研究、教学和病人护理方面处于领先地位，在《美国新闻与世界报道》(U.S. News &世界报道。通过与巴尼斯犹太医院(Barnes-Jewish)和圣路易斯儿童医院(St. Louis Children’s hospitals)的合作，医学院与BJC HealthCare建立了联系。
最初由医学院出版
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://source.wustl.edu/2020/02/gene-idd-as-potential-therapeutic-target-for-dementia-in-parkinsons/