编者按:这篇文章改编自一篇最初发表在芝加哥大学杂志上的故事。
在讲述免疫疗法和癌症的故事，以及两者是如何对抗的时候，不把《双城记》的陈词滥调搬出来是非常具有挑战性的。因为每个人都同意:这是癌症研究和治疗的最佳时期。
在过去的五年里，许多癌症的治疗标准已经发生了决定性的转变，开始引导病人自己的免疫系统来攻击这种疾病。芝加哥大学医学综合癌症中心提供了全面的免疫疗法。
这里的研究人员正在从各个角度塑造癌症治疗的未来。关于人体微生物组作用的研究已经进入了一期临床试验。生物标志物的研究也在临床试验中进行，目的是更好地针对那些对特定疗法有反应的患者。精确设计的分子，仍处于开发的第一阶段，可以使治疗直接提供给肿瘤，而不是系统地，减少毒性或自身免疫性副作用。对淋巴系统基础生物学的新认识，在未来有可能将免疫疗法带给更多的患者。
这项工作，以及更多的工作，都来自组成综合癌症中心的实验室网络。综合癌症中心是伊利诺斯州仅有的两个国家癌症研究所指定的癌症中心之一。癌症中心建立在芝加哥大学跨学科原则的基础上，汇集了来自芝加哥大学医学部、生物科学部和物理科学部的教师。有些人还是成立两年的微生物组中心和成立七年的分子工程研究所的成员。由于有这么多的人在工作，工作进展得很快，研究结果也迅速建立在彼此的基础上。
然而，对许多癌症患者来说，这仍然是最糟糕的时刻。
免疫疗法只适用于某些类型的癌症。在《统计》杂志2017年的一篇社论中，俄勒冈健康与癌症研究所(Oregon Health &科学大学估计，“三分之二(68.8%)预计死于癌症的美国人将死于目前没有fda批准的免疫治疗方案的癌症。”“许多病人的免疫系统对治疗没有反应。有些病人会有副作用，可能会终止治疗或致命。高级临床试验可能会失败;芝加哥大学是去年失败的一项跨国三期试验的一部分。治疗费用可能高达数十万美元，保险范围也不确定。2013年，《科学》杂志宣布免疫疗法为年度突破。到2016年春季，《时代》杂志的封面文章《免疫疗法临床试验》——获得这种疗法的主要手段——“残酷地选择，极其昂贵，挽救了生命。”
智慧,愚蠢;的信念,怀疑;光明,黑暗;希望,绝望。癌症仍然在很多时候打败我们。对于这位芝加哥大学的内科医生兼临床医生来说，癌症也将激励他们加倍努力去战胜它。
所以我们进入我们的故事，正在进行中。
老鼠已经发挥了它们的作用。一种很有前途的免疫疗法已经离开了实验室。在国家肿瘤学家的密切关注下，晚期癌症患者登记参加临床试验。这些医生等待任何疗法将实现端点,获得FDA的批准和帮助照顾他们的长列表的病人:他们几乎没有阻止那些疾病多年来,和那些肿瘤学家希望不需要告诉他们有一个先进的情况下,可能没有太多时间去住。
2018年6月4日凌晨，我们的两个主要角色在8个人的舞台上。天很黑，人群在摇摆，在欢呼。
“宝贝，难道你不知道这是一个该死的哭泣的耻辱吗?”巴迪·盖伊——对，就是那个巴迪·盖伊——对着麦克风咆哮。
在盖伊的右边，领头的吉他手是一个谦逊的白人男子，戴着眼镜，穿着牛仔裤，穿着栗色马球衫。肿瘤学推特圈亮了起来。
“现在是#ASCO的午夜，你知道世界上最著名的免疫治疗师在哪里吗?”来自俄勒冈州的癌症免疫治疗学家、学术研究人员伯纳德·a·福克斯(Bernard a . Fox)在推特上写道。今天是芝加哥美国临床肿瘤学会年会的第三天，一些世界上最著名的免疫治疗师和巴迪·盖伊一起登台。
谦逊的主吉他手?Thomas Gajewski, AB ‘ 84, PhD ‘ 89, MD ‘ 91, AbbVie基金会癌症免疫治疗教授。
Gajewski发表了200多篇关于t细胞生物学基础科学、抗肿瘤免疫和黑色素瘤治疗的论文，对当今免疫疗法的发展做出了巨大贡献。他也是一名临床研究人员，研究病人对癌症治疗的反应。Gajewski获得了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)国家癌症研究所(National Cancer Institute) 2016年颁发的杰出研究人员奖，并被肿瘤学家同行组织肿瘤学专业组(Oncology Specialty Group)的网站OncLive评为2017年癌症护理领域的巨头。
那个笑嘻嘻的黑发男人，稍稍在盖耶夫斯基和盖伊后面，吹喇叭准备好了吗?杰森·卢克，医学助理教授。
正是加朱斯基对癌症中的T细胞的研究，让卢克在2014年从达娜-法伯癌症研究所(Dana-Farber cancer Institute)和哈佛医学院(Harvard Medical School)教员加入了芝加哥大学。Luke与Gajewski合作管理新型免疫疗法的临床试验，包括新的药物组合，并刚刚启动了针对2期疾病的3期黑色素瘤试验。
和Luke一样，Gajewski专门研究黑色素瘤，但试验也试图将免疫疗法应用于其他类型癌症肿瘤的患者。他们建立了一个“生物库”，即免疫肿瘤学样本库，包括患者的组织、肿瘤活检和复杂的血液测试，其中充满了关于患者对治疗的免疫反应的信息——或者很可能是缺乏这些信息。来自生物库的信息反馈给了盖杰斯基实验室和包括分子工程研究所在内的其他研究人员进行的基础科学研究。
和盖伊一起表演的其他音乐家都是来自全国各地癌症中心和学术机构的著名肿瘤学家。萨克斯、长号、鼓、另一把吉他、一把口琴、人声——对于用高举的智能手机录制现场的观众来说，这些都是他们领域的明星。
“你知道这是一个巨大的耻辱，”盖伊唱着，哀叹着一个脚踏两只脚的女人，而加朱斯基的吉他在呜咽。
对卢克来说，最大的耻辱是双重免疫系统。
他和他的乐队成员将自己命名为检查点，以人体免疫反应中的一个关键机制命名。其基本思想是这样的:人体通常依赖于免疫系统保持默认模式，识别正常细胞并让它们保持正常状态。检查点是细胞上的蛋白质，在有健康细胞存在的情况下，这些蛋白质可以控制免疫系统。
当免疫系统检测到一种抗原——它可以识别为外来的任何分子结构——它就会发动攻击。T细胞，一种驱动人体适应性免疫反应的白细胞，在这方面起了带头作用。但是，在癌症患者肿瘤细胞内发生的复杂的捉迷藏游戏中，癌症可以利用这些相同的检查点使T细胞停止活动，允许癌细胞变异和繁殖。如果不加检查，肿瘤可能会扩散，癌细胞可能转移。
检查点抑制剂药物是现有免疫疗法中规模最大、研究最多的一类药物，它能抑制癌细胞上的检查点蛋白，使癌细胞能够欺骗免疫系统，让它们不受干扰。
除了检查点抑制剂，其他形式的免疫疗法包括CAR T细胞疗法，这是一个过程，T细胞被移除，增压，克隆和重新引入身体。还有癌症疫苗。虽然这些疗法，以及它们的组合，目前已被FDA批准或用于晚期患者的临床试验，但在实验室里，研究人员已经超越了它们，正在寻找下一波增强免疫力的疗法。
Luke在ASCO会议前几天解释说，癌症患者被分为两个子集。有少数幸运的人，他们的免疫系统能够识别癌症并产生免疫反应，而这种免疫反应本身并不能战胜癌症，但却是一种相同的反应。
这些病人的肿瘤微环境被称为“热”或“t细胞发炎”。他们的肿瘤中充满了被抑制的T细胞，但如果给予免疫疗法的支持，可能会对抗癌细胞。但是大多数病人的肿瘤是“冷的”，或者没有T细胞，Gajewski称这种情况为“招募失败”，使得肿瘤对免疫治疗的反应要小得多。
“我们尽量不使用c字，”卢克说，他指的是对治愈的追求，“因为我们不想过分承诺我们正在谈论的东西，但我们肯定有病人接受了五年、十年甚至更长时间的免疫治疗，没有复发，也不需要任何治疗。”这有点像疫苗，事实上，如果免疫系统发现了它，你就不需要更多的治疗程序了。”
在周五的午间休息时，卢克穿着一件白色的实验服，看上去像一位年轻的助理教授。他每天巡视，每周二照顾黑色素瘤患者。他的名字经常出现在黑色素瘤网站的“寻找支持”留言板上。“如果我在芝加哥地区，我会去找这个人，”一位患者在5月写给另一位患者的信中写道。
为了理解为什么免疫疗法对大多数患者不起作用，研究人员必须继续研究少数患者。卢克说，对免疫疗法有反应的病人是“范例”。
这些病人，他们的免疫系统，他们的细胞，他们的基因——不管是什么——到底是什么促使了免疫反应?其中一个线索可能是生物标志物，即能够预测特定临床结果的内部生物分子，对于Luke和Gajewski的目的来说，这可能表明哪种免疫疗法对单个癌症患者最有效。这两名研究人员目前都在实验室中研究生物标志物，他们将对免疫治疗无效的患者和对免疫治疗有反应的患者的组织样本和血液检测结果进行比较，以了解两者的不同之处。准确定位生物标志物是芝加哥大学一项新的临床试验的主要焦点，这项试验于今年3月开始，卢克担任主要研究员。
生物标志物的例子包括癌基因，在某些情况下可能将细胞转化为癌细胞的基因。另一个生物标志物可能是肿瘤内的突变率及其对患者免疫治疗反应的影响。“外在”生物标记包括病人肠道微生物群中某些细菌的存在或缺失。
Gajewski和他的团队是一种外来生物标志物的早期发现者之一，这是一种被称为双歧杆菌的健康菌株。2015年，研究小组发现，从一家供应商那里为他们实验室采购的小鼠，往往对植入皮下的黑色素瘤有强烈的自发免疫反应。来自不同供应商的老鼠的反应要弱得多。当研究人员把两个笼子里的老鼠混合在一起时，他们发现两组老鼠都有强烈的反应。研究小组将这种变化归因于双歧杆菌，这种双歧杆菌存在于免疫反应小鼠的肠道中，这些小鼠与新邻居共享双歧杆菌。肠道细菌的抗癌作用可与检查点抑制剂相媲美。
去年秋天，Gajewski所在的小组进行了一项类似的人体研究，在病人身上移植粪便样本“相当引人注目”，他在接受芝加哥大学医学杂志《中途医学》(Medicine on the middle)采访时表示。Gajewski与该大学的波尔斯基创业与创新中心(Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation)合作，提交了专利申请，该大学将这项技术授权给位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Evelo Biosciences。
加耶夫斯基在《中途医学》(Medicine on The Midway)杂志上表示，下一步是培养“能够增强患者抗肿瘤免疫力”的微生物。2018年10月，卢克开始了一项临床试验，评估Evelo微生物药物胶囊对黑色素瘤患者的疗效。该药物还在其他癌症类型中进行测试。
这种细菌从专利到药物的转化过程是“转化”科学的一个例子，将研究成果转化为药物治疗，最终用于临床试验，最终获得FDA的批准。Gajewski是一位拥有46项专利的发明家，为至少四种免疫疗法做出了创造性的发现。他的三个专利组合被授权给开发免疫疗法的公司，他一直在与哈佛大学合作创建一家初创公司，将于2019年推出，该公司将基于他实验室的新发现构建免疫疗法。
此外，Gajewski与Aduro生物技术公司的科学家合作，了解了STING agonistis(意为“干扰素基因刺激器”)如何被用来刺激免疫反应。STING agonistist是一种蛋白质复合物，可以帮助检测肿瘤细胞，并促进积极的抗肿瘤反应。该疗法目前正处于第一阶段试验。
他的工作是确定阻断吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的免疫增强化合物能与检查点抑制剂结合起作用，这是IDO抑制剂类药物开发的关键。但是，就像任何一条发现之路一样，这条路充满了障碍:Gajewski的IDO合作伙伴、生物技术公司Incyte是去年取消IDO抑制剂的主要跨国三期临床试验的三家公司之一。在2018年5月的一篇文章中，《科学》杂志(Science magazine)称取消计划是一个“令人意外的失败”，“迅速在制药行业引起反响”。
这一挫折解释了卢克为什么谨慎使用c字。就在它看起来似乎马上就能找到治疗方法的时候，前景却很可能溜走。最好的时候，最坏的时候。
卢克说:“这应该是黑色素瘤的下一个大事件，但它只是一个彻底的失败。”“这真的为退一步创造了条件，这可能是一件好事。”
试验结果的另一个观点来自波尔斯基肿瘤学创新和风险投资部门的负责人、03年的博士塞尔玛•坦南特(Thelma Tennant)。“癌症药物开发是高风险、高回报的，”Tennant说，他与Gajewski合作了10多年，将他的研究成果转化为专利、许可证和合作伙伴关系，从而将药物推向临床试验。她说，从最初的想法到临床试验的设计和实施，必须通过合理的计划来抵消这种风险。
“Jason和Tom是许多临床研究人员中的一员，他们对Epacadostat发生了什么进行了深入的思考，”她说，她指的是Incyte取消IDO抑制剂试验。“一个问题是他们没有一个明确的生物标志物。”
下一个关键的工作是从试验失败追溯到实验室，Gajewski和Luke现在正在实验室中寻找生物标志物。甚至癌症免疫治疗的挫折也提供了宝贵的信息，这些信息对下一步的飞跃至关重要。
Tennant说:“我们有一批临床研究人员，他们在临床研究和实验研究方面都很出色。”“他们看到病人身上发生了什么，然后把它带回实验室，做出新的发现，可以让诊所里发生的事情合理化，或者更好的是，让这个领域发生革命性的变化。”
与Gajewski和Luke等临床研究人员合作的是分子工程师，他们寻找漏洞和系统问题，并着手制定解决方案。他们观察肿瘤的微环境，微环境可能是热的，也可能是冷的，缺乏T细胞，并且具有各种其他特征。
杰弗里·哈贝尔的夫妻团队,2014年首届尤金·贝尔教授在组织工程,和旋律施瓦茨,威廉·b·奥格登分子工程学教授,来自生物工程研究所的洛桑瑞士,领导immunoengineering和癌症的分子工程研究所工作。他们的实验室位于埃利斯大道(Ellis Avenue)明亮通风的威廉埃克哈特研究中心(William Eckhardt Research Center)。
Hubbell和Swartz密切关注免疫治疗的公开结果，Hubbell不断地问，“我们能改善它们吗?”
肿瘤学家面临的一个挑战是认识和管理免疫疗法的副作用，这往往是自身免疫反应，即免疫系统攻击健康组织。最常见的是皮疹(皮炎)，但更危险的副作用包括器官自身免疫性炎症，如结肠(以腹泻为信号)和肺(以呼吸短促为信号)，以及严重的疾病，如甲状腺、心脏或肝脏炎症。
自身免疫反应的发生是因为目前的免疫疗法是系统性的，“渗漏”到身体的其他部分。“用现有的药物，”哈贝尔说，“目的是诱导对肿瘤的免疫反应，但副作用是诱导对自身的免疫反应。”他们携手并进。只有一个而没有另一个是非常困难的。”
因此，Hubbell的小组寻找替代系统治疗的方法。他们的大部分工作发生在身体的“间隙”，细胞之间的小空间，特别是在快速变化和不可预测的肿瘤微环境中。肿瘤的生理是由其自身特定的突变决定的，这些突变具有自己的细胞结构，可以影响身体的体液如何流入和通过肿瘤。当肿瘤出现生理和血流相关的“间质障碍”时，Hubbell的团队就会制造纳米材料用于药物的传递。我们的目标是使纳米材料足够小，能够穿透组织间的屏障，但又不至于小到在体液的涨落过程中丢失。Hubbell还构建了能够将药物分子直接传递到肿瘤的纳米平台。目前这项研究是在老鼠模型上进行的;其目的是将其应用于临床和人类。
在这些项目中，Hubbell使用现有的药物，他对这些药物进行了重新设计，以获得更高的疗效和更低的毒性。为什么要使用现有的药物?因为新药存在未知生物相互作用的风险。他解释说:“如果一个分子已经被使用过，那么你就对它了解很多。”“你不太可能会感到意外。”
肿瘤结构固有的“渗漏”引发了一个问题，“我如何才能让药物留在肿瘤里?””“哈贝尔说。他的团队已经找到了如何在药物分子中构建对肿瘤细胞外基质的亲和力。这种分子与基质结合，药物就会渗漏到肿瘤中，而不是健康的组织中。
他说:“我们用肿瘤作为药物库。”“我们可以瞄准它，并将(这种药物)长期保存。一个非常简单的想法:肿瘤是漏的。暴露的矩阵。我可以和这个矩阵结合。就是这样。非常简单。”
当然，这并不简单。这所大学已经为重新设计药物以增加结合特性的知识产权申请了专利。这是哈贝尔发明的77项专利之一。
他的团队还“试图将一种已知的不能下药的分子转化为药物”，这种药物可能会引起对冷肿瘤的免疫反应。他们研究具有已知作用机制的生物分子，如细胞因子(参与免疫细胞间相互作用和通讯的小蛋白)和趋化因子(将免疫细胞导向炎症部位)。哈贝尔的小组现在正在研究一种肿瘤靶向细胞因子，以及一系列趋化因子，他说，这些趋化因子只有在“能够将它们定位到肿瘤”的情况下才能作为药物发挥作用。“如果你在血液中传递趋化因子，只会在各处引发炎症，而不是只在肿瘤中。”
Hubbell说，与一种新药相比，使用已知的药物和分子显著缩短了从受孕到临床测试的时间，而一种新药的研发周期接近10年。他估计，对于一种已知的药物，“从构思到公司成立”需要三到四年时间，然后再花两年时间进行一期临床试验。他说，从那里到获得批准“是一条漫长的道路”。“但如果这是一个全新的目标，那么它可能会更长，因为还有很多毒理学”要做。
哈贝尔的书全是关于翻译的，他毫不掩饰自己对“应用”工作的关注。在哈佛大学的大部分历史中，它一直自豪地坚持基础科学。在波尔斯基中心，坦南特认为哈贝尔是“一种不断创新的人，我们喜欢帮助支持他，并在大学里得到更多发展。”
坦南特是芝加哥大学癌症生物学委员会的第一个博士生，他回忆说，一位教员说:“你就是那个研究癌症生物学的孩子。我不明白你为什么要研究一种疾病而不是生物学的基本机制。她的回答是，没有其他疾病像癌症一样“与生物学相关”，所以实际上，她就是在这么做。
她说:“我看到这个地方从‘我不敢相信你在研究一种应用如此广泛的疾病’，发展到教师们开始自己创业。”“这是一个巨大的文化转变。”
事实上，哈贝尔很快就支持学生走出学术界进入工业界。
“我试图让我的团队摆脱这样一种观念，即学术道路是高道路，行业道路是低道路。我认为这是一种倒退的思维方式。”“实施过程中会有很多荣耀。即使在工业中，也有大量的创新和发明先于实施。我为那些进入工业界的学员和那些在学术中心工作的学员感到骄傲。”
坦南特表示同意。“为了发现而发现是重要的，但是为了翻译而发现也是重要的，”她说，正如大学校训所说，这是一项旨在丰富人类生活的努力。“我们必须记住，我们的目标之一是让发现在日常生活中发挥作用。”
Crescat scientia;座右铭是vita excolatur。让知识越来越多;让人类的生活更加丰富多彩。
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