干细胞如何做决定

如果你是人类胚胎干细胞——我们当中谁没有——G1(“间隔1”)发育阶段是一个重要的时期。

在细胞分裂周期的最初几个小时里，你在思考你存在的本质:你会保留你的选择并保持多能性，也就是说，能够发育成任何类型的细胞吗?或者你会致力于成为组织的一部分，最终成为大脑、骨骼、肌肉或内脏吗?

细胞周期的这个十字路口一直是神经科学家肯尼斯·科西克(Kenneth Kosik)和他的研究小组特别感兴趣的，因为他们正在研究未分化的干细胞如何通过自己的途径成为组成人体的特定组织，尤其是那些成为神经前体的组织。

“如果你正在做一个艰难的决定，这需要一点时间，”加州大学圣巴巴拉分校分子、细胞和发育生物学部门的神经科学研究哈里曼教授Kosik说。

当你考虑到多能干细胞通常不会孤立地做出这些“决定”的事实时，这个谜团就更加深了:一个父细胞变成两个子细胞，可以变成四个，然后变成八个，依此类推。姐妹细胞的数量呈指数增长，它们如何选择自己的命运，最终成为拥有人类所有标准身体部位和特征的人类——不多不少?

这是个大问题。然而，Kosik和他的团队现在已经发现了一种机制，它揭示了胚胎发育的过程，并赋予了其健壮性，同时提出了多能性的新观点。他们的研究发表在《公共科学图书馆·生物学》杂志上。

一种多能干细胞的分化涉及到多种因素:遗传因素、环境影响以及许多尚未发现的其它方面。Kosik和他的团队在之前的研究中确定，G1期的持续时间是一个指标——G1期越长，越有可能形成神经外胚层，而G1期较短的干细胞更有可能保持未分化状态。

对G1期影响最大的是一种被称为Wnt的信号蛋白，这是一组众所周知的调节细胞增殖的蛋白。

“原来，Wnt在干细胞培养基中的水平将控制G1的长度，”Kosik解释说。Wnt越多，G1越短，细胞越有可能保持未分化状态，他说。但是Wnt水平的下降会延长这个阶段的长度——这可能会导致神经前体的形成。

“这听起来有点像二元对立，但那不是真的，”Kosik说。虽然它可能是逻辑假设Wnt水平施加严格控制每个干细胞的命运通过G1长度,此外,G1的长度在母细胞导致子细胞完全相同的长度,一个有趣的现象发生在个别G1长度的分布在单个细胞水平观察:不同G1长度的百分比保持一致在整个人口。Wnt的水平和遗传信息可能会改变一种细胞类型的整体可能性，但是，研究人员发现，它们并不能决定整个种群的命运。

“它不是完美的遗传，”Kosik解释道。“如果一个母细胞的G1期很长，那么至少一个或两个子细胞可能都很长。但有时一个长G1亲本能产生两个短G1。同样，研究人员注意到，尽管培养基中的Wnt水平较低(这增加了神经前体的机会)，但一些细胞仍然是干细胞。

Kosik说:“想象一下你有一个桶，里面有各种颜色的球——红的、黄的、橙的。”“但假设我告诉你，当他们坐在那里时，他们交换颜色，但他们总是保持相同的比例，比如一半红，四分之一黄和四分之一橙?假设我随机拿走10或50个球。当他们重建种群时，他们重新创造了同样的分布。每个人怎么知道其他人在做什么，比如是橙色的?”

对此的一种解释是Wnt与它所激活的许多基因之间的复杂关系。例如，更多的Wnt与其直接目标基因表达的线性(比例)增加有关。但Wnt对G1期的影响是指数级的，这意味着Wnt较低水平的变化对G1期的影响远远小于较高水平的变化。

“底线是，当改变许多基因的水平时，当基因共同作用时，它们现在开始以高度非线性的方式改变干细胞的命运，”Kosik说。

他补充说，这些发现意味着多能性并不是单个干细胞的特征;相反，这是整个人口的一种素质。

Kosik解释说:“任何单个细胞都有可能转变成另一种细胞类型。”“但总体上，种群建立了一个基于所有组成细胞状态分布的整体分化概率。因此，多能性不是一个单一的状态。它实际上是由单个细胞组成的，所有的细胞都有离散的G1长度，这些细胞一起决定了这些细胞是作为干细胞存在，还是为了分化而具有多能性。”

这项研究也由UCSB的Jiwon Jang(第一作者)、Dasol Han、Mahdi Golkaram、Morgane Audouard、刘国静、Daniel Bridges、Stefan Hellander、Alex Chialastri、Siddharth S. Dey和Linda Petzold进行。