大部分研究阿尔茨海默病的根本原因集中在β淀粉样蛋白(Aß),大脑中的一种蛋白质,这种蛋白质积累随着疾病的进展。Aß蛋白质过剩形成团块或“斑块”扰乱脑细胞之间的通信,引发炎症,最终导致广泛的神经元和大脑组织的损失。
Aß斑块将继续成为阿尔茨海默氏症研究的主要焦点。然而，芝加哥大学(University of Chicago)神经科学家的创新研究着眼于另一个过程，该过程在该病的发展过程中发挥着未被充分认识的作用。
在一项新的研究发表在《神经科学杂志》上,教授Sangram西索迪亚阿尔茨海默病的主要生物学专家,和他的同事们展示如何在遗传形式的阿尔茨海默氏症,这一过程被称为neurogenesis-the创造新的大脑细胞可以被中断自己的免疫细胞。
早发性遗传性阿尔茨海默病的某些类型是由两种基因的突变引起的，这两种基因分别是早衰蛋白1 (PS1)和早衰蛋白2 (PS2)。此前的研究表明，当健康的老鼠被置于一个“丰富”的环境中，在那里它们可以锻炼、玩耍和互动，它们的海马区(大脑中对记忆很重要的部分)产生的新脑细胞会大量增加。但是当携带PS1和PS2基因突变的老鼠被放置在一个丰富的环境中时，它们的新脑细胞并没有同样的增长。他们也开始表现出焦虑的迹象，早发性阿尔茨海默氏症的人经常报告这种症状。
这让西索迪亚认为，除了基因之外，还有其他因素在起作用。他怀疑，无论有无阿尔茨海默氏症突变，小鼠的神经发生过程都可能受到与新形成的脑细胞相互作用的其他细胞的影响。
研究者关注小神经胶质细胞是一种免疫细胞在大脑中通常维修突触,破坏死亡细胞,清除多余Aß蛋白质。当研究人员给老鼠注射一种药物，导致小胶质细胞死亡时，神经发生恢复正常。然后，将具有早衰蛋白突变的小鼠放入一个丰富的环境中，它们都安然无恙;他们没有表现出任何记忆缺陷或焦虑的迹象，而且他们正在创造正常的、预期的新神经元数量。
“这对我来说是最令人震惊的结果，”西索迪亚说。“一旦你清除了小胶质细胞，你在这些突变小鼠身上看到的所有缺陷都完全恢复了。你摆脱了一种细胞类型，一切就恢复正常了。”
西索迪亚认为，在这种情况下，小胶质细胞可能夸大了它们的免疫系统的作用。阿尔茨海默病通常会引起小胶质细胞的炎症，所以当它们遇到新形成的具有早衰素突变的脑细胞时，它们可能会反应过度，过早地将其杀死。他认为这个关于小胶质细胞作用的发现为理解老年痴呆症的生物学开辟了另一条重要的途径。
他说:“我研究淀粉样蛋白已经有30年了，但这里还有一些其他的东西，神经发生的作用真的没有得到充分的重视。”“这是理解这些基因生物学的另一种方式，我们知道这些基因对疾病的发展和记忆丧失有显著影响。”
其他作者还包括来自芝加哥大学的西尔维娅·奥尔特加-马丁内斯(Sylvia Ortega-Martinez)、妮莎·帕拉(Nisha Palla)、张晓琼(Xiaoqiong Zhang)和艾琳·利普曼(Erin Lipman)。
引文:“由阿尔茨海默氏病相关Ps1变异表达介导的富集依赖神经发生缺陷和增强的焦虑行为可以通过小胶质细胞耗竭得到挽救。《神经科学杂志》，2019年8月21日。DOI: 10.1523 / jneurosci.0884 – 19.2019
资助:美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和爱德华·h·利瓦伊基金会(Edward H. Levi Fund)
这篇文章最初发表在芝加哥大学医学网站上。