科学家们对memory’s分子根进行了深入研究

Rice, UTHealth，呃，研究人员详细描述了神经元细胞骨架的结构

本周，一个新的难题——记忆的本质——出现了，它揭示了脑细胞在学习时是如何改变结构的。

三个运动部分——结合蛋白、结构蛋白和钙——之间的相互作用是电信号进入神经细胞并重构分子结构的过程的一部分。

A model of the CaMKII protein shows multiple domains that allow it to bind actin filaments in the dendrites of neurons into bundles, giving the dendrites their shape. Researchers at Rice University, the University of Houston and the University of Texas Health Science Center at Houston believe the complex is key in the formation of long-term memory. (Credit: Wolynes Research Lab/Rice University)

CaMKII蛋白的模型显示了多个结构域，这些结构域允许CaMKII蛋白将神经元树突中的肌动蛋白丝结合成束，形成树突的形状。莱斯大学、休斯敦大学和休斯敦德克萨斯大学健康科学中心的研究人员认为，这种复合物是形成长期记忆的关键。由Wolynes研究实验室提供

同事从莱斯大学,休斯顿大学(呃)和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心(UTHealth)结合理论、模拟和实验来确定一个中心结合蛋白- calcium-calmodulin-dependent激酶2 (CaMKII)结合和解放从一个神经元的细胞骨架。

发表在《美国国家科学院院刊》上的team’s报告首次明确了CaMKII结合位点是如何将肌动蛋白丝(结构蛋白)排列成长的刚性束的。这些束是树突棘的支撑骨架，树突是一种尖尖的突起，通过突触从其他神经元接收化学信息。

A simulation shows twisting actin filaments found in neurons that form bundles with the help of a large protein, CaMKII. The twists arrange binding pockets to make the three domains of CaMKII a perfect fit. Researchers at Rice University, the University of Houston and the University of Texas Health Science Center at Houston believe the complex is key in the formation of long-term memory. (Credit: Wolynes Research Lab/Rice University)

模拟显示，在一种名为CaMKII的大型蛋白质的帮助下，神经元中发现的扭曲的肌动蛋白丝形成束。扭转安排绑定口袋，使CaMKII的三个领域的完美契合。莱斯大学、休斯敦大学和休斯敦德克萨斯大学健康科学中心的研究人员认为，这种复合物是形成长期记忆的关键。由Wolynes研究实验室提供

莱斯大学的理论物理学家Peter Wolynes加入了由物理学家Margaret张和UTHealth神经生物学家Neal Waxham正在进行的一项合作，旨在了解信号是如何通过树突传递的。树突是神经细胞上传递信息的分支。

发现CaMKII的完整结构对于x射线晶体学来说太复杂了，尽管它的部分结构是已知的。当与构成细胞骨架的肌动蛋白结合时，该系统也成为了最大的蛋白质Wolynes，他的团队通过他们的蛋白质结构预测程序AWSEM对其进行了分析。

The CaMKII protein at top docks in three pockets on twisted actin filaments in neurons, a process that researchers at Rice University, the University of Houston and The University of Texas Health Science Center at Houston (UTHealth) believe is important to forming long-term memory. The regulatory domain (red) on CaMKII also binds to incoming calmodulin proteins, which unzip the entire structure from actin and allow bundled filaments to reorganize. (Credit: Wolynes Research Lab/Rice University)

位于顶端的CaMKII蛋白位于神经元扭曲的肌动蛋白丝上的三个口袋中，莱斯大学、休斯顿大学和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心(UTHealth)的研究人员认为，这一过程对形成长期记忆很重要。CaMKII上的调控域(红色)也与传入的钙调蛋白结合，后者从肌动蛋白解压缩整个结构，并允许捆绑的丝状物重组。点击图片查看大图。由Wolynes研究实验室提供

实验完成后，计算机预测的结构与Waxham和他的团队的二维电子显微镜图像惊人地吻合，这些图像清晰地显示了平行的肌动蛋白丝被CaMKII的阶梯状结构连接在一起。

在你到达这个阶段之前，肯定有涉及CaMKII酶活性的初步化学步骤;因此，我们还没有一个完全清楚的画面，如何把一切放在一起，说:’。但是很明显，复合物的组装是化学转变成更大尺度结构的关键一步，这个结构可以储存记忆

CaMKII特别适合与肌动蛋白相互作用,真核细胞中含量最丰富的蛋白质,在神经元,有特别的能力,它不仅给成千上万的树突(数十亿的神经元)他们的休息形式也必须给他们一个水平的可塑性适应一个常数的信号。

肌动蛋白分子自组装成长而扭曲的细丝。这些分子之间的疏水囊被完美地配置成与CaMKII结合，CaMKII是一种具有多个部分或结构域的大型蛋白质。这些结构域锁定在灯丝上的三个连续的结合位点上，而这些扭曲将结合位点固定在一定的间隔上，以防止蛋白质堆积。

CaMKII’s “association”结构域是一个六倍的亚基，它也与相邻的丝结合形成肌动蛋白束，肌动蛋白束是树突棘的脊骨，赋予这些突起形状。

如果树突中含有少量钙，这些束仍然是刚性的。但当钙离子通过突触进入时，它们与钙调蛋白结合，使它们与CaMKII的另一部分结合，也就是松软的调控区域。这就触发了CaMKII结构域与丝的分离，随后是蛋白质的其余部分，从而打开了一个短时间窗口，在此期间，这些束可以重新配置。

An electron microscope image shows actin filaments held together in parallel or branching arrangements by CaMKII proteins in a neuron. Simulations and experiments carried out at Rice University, the University of Houston and the University of Texas Health Science Center at Houston showed the spacing between adjacent CaMKII particles in the complexes is nearly fixed at 36 nanometers. The scale bar is 100 nanometers. The image was made in the Structural Biology Imaging Center at McGovern Medical School at UTHealth. (Credit: Waxham Lab/UTHealth)

电镜图像显示，神经元中的CaMKII蛋白以平行或分支的方式将肌动蛋白丝连接在一起。莱斯大学、休斯顿大学和休斯顿德克萨斯大学健康科学中心进行的模拟和实验表明，复合物中相邻的CaMKII粒子之间的间距几乎固定在36纳米。比例尺是100纳米。这张照片是由UTHealth的McGovern医学院的结构生物学成像中心拍摄的。由Waxham实验室/UTHealth提供

“ Wolynes说，当有足够的钙离子进来时，活化的钙调素会破坏这些结构，但只是暂时的。然后是细胞骨架的改造。在此期间，树突棘可能呈现出不同的形状，甚至可能更大

我们知道钙会把信息带入细胞，补充说。但是神经细胞如何知道如何利用它，实际上取决于这种蛋白质如何编码信息。我们工作的一部分是在分子水平上把它们联系起来，然后计划这些简单的几何规则是如何发展成更大的微观结构的

team’s的计算表明，关联域约占蛋白’s与肌动蛋白结合强度的40%。一个连接域又增加了40%，关键的调控域提供了最后的20%——这是一个明智的策略，因为调控域正在寻找可以从灯丝上解压整个蛋白质的钙钙调素。

该项目是通过Rice’s理论生物物理中心(CTBP)合作完成的，Wolynes是该中心的联合主任，张是该中心的资深科学家。他们的关系可以追溯到两人都在加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)读书的时候，当时他是一名教授，而她是莱斯大学物理学家何塞·奥努奇克(Jose Onuchic)的研究生，奥努奇克也是CTBP的联席董事。她说，沃莱恩斯还在她的论文评审小组工作。

张知道Wolynes和他的Rice团队之前的工作，他们认为肌动蛋白可以稳定朊病毒样纤维，而朊病毒样纤维被认为可以在神经元中编码记忆。

这是神经科学中最有趣的问题之一:短期的化学变化如何导致长期的东西，比如记忆?” Waxham说。我认为我们所做的最有趣的贡献之一就是捕捉到系统是如何将毫秒到秒的变化转化为能够比初始信号更长久的东西

Researchers from Rice University, the University of Houston and the University of Texas Health Science Center at Houston suggested through simulations and experiments that CaMKII is a key protein in the encoding of memory in neurons. From left: Peter Wolynes, Margaret Cheung, Qian Wang and Neal Waxham. (Credit: Rice University)

来自莱斯大学、休斯顿大学和休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的研究人员通过模拟和实验表明，CaMKII是神经元记忆编码的关键蛋白。左起:Peter Wolynes, Margaret张，Qian Wang和Neal Waxham。

Wolynes说，这个谜题还远远没有解开。他谈到他的同事对钙调蛋白的研究时说，玛格丽特和尼尔早期的工作是关于记忆事件的开始。“我们的朊病毒论文是关于记忆保存的，在学习过程的最后。中间是actin’s。中间可能还有许多其他东西。

他说:“很多人对这些大问题很感兴趣。这是问题的一个关键因素，但很明显事情还没有结束

水稻博士后研究员王倩和校友陈明晨是本文的主要作者。合著者包括莱斯大学博士后研究员Nicholas Schafer和研究生Carlos Bueno, UTHealth研究助理Sarah Song和UTHealth校友Andy Hudmon，后者现在是普渡大学药物化学和分子药理学副教授。

Waxham是William M. Wheless III，生物医学科学教授，UTHealth神经生物学和解剖学教授，以及UTHealth生物医学研究生院德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的教员。张是摩尔大学物理、化学和计算机科学教授。Wolynes是Rice’s D.R. bulld – welch基金会的科学教授，同时也是化学、生物化学和细胞生物学、物理和天文学以及材料科学和纳米工程的教授。

这项研究得到了美国国家科学基金会(NSF)、莱斯大学的D.R. Bullard主席、UTHealth大学的William Wheless III教授和国家科学基金会支持的CTBP的支持。

新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://news.rice.edu/2019/08/26/scientists-advance-search-for-memorys-molecular-roots-2/