科学家发现了稳定与神经退行性变相关的蛋白质的相互作用

位于美国罗德岛州普罗维登斯[布朗大学]- – -我们身体中大多数经过充分研究的蛋白质都像金属一样;有些可以轻易改变形状，如铝箔，而另一些是刚性的，如钢梁，但它们通常有一个坚实的，明确界定的结构。许多其他的基本蛋白质更像水——能够从液态变为固态。

其中一个重要的相变蛋白叫做FUS。在健康细胞中，FUS与其他蛋白质在漂浮和凝结成液滴之间进行切换，以制造、编辑和传递蛋白质生产的蓝图。然而，FUS也有一个“坚实的”或聚集的阶段，已经在一些患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)和一种叫做额颞叶痴呆的痴呆症的严重病例中发现。

布朗大学(Brown University)分子药理学、生理学和生物技术系副教授尼古拉斯法齐(Nicolas Fawzi)领导的一组研究人员，结合多种技术，确定了稳定FUS液相的原子相互作用。

“我们想要了解的是这些相互作用的原子细节，这样我们就能知道什么样的治疗对ALS和其他疾病是重要的，”论文的共同通讯作者法齐(Fawzi)说。法齐也隶属于卡尼脑科学研究所(Carney Institute for Brain Science)。“首先，我们需要知道正常形式和疾病形式之间的结构差异，这样我们就知道在哪里用扳手来阻止它。我们无法设计出一种药物，当我们不知道它是什么样子的时候，就能把它与某种东西结合起来。”

这项研究结果于7月1日星期一发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

法齐说，你可以把凝结的液滴想象成富斯在细胞内形成的凝结物，有点像在潮湿的日子里在冷玻璃上形成的凝结物。水滴和潮湿的空气都含有水分子，但它们处于不同的阶段。

法齐说，除了它在ALS(通常被称为卢伽雷氏症)中的作用外，FUS的紊乱区域还与包括尤文氏肉瘤在内的一些癌症有关。事实上，FUS是肉瘤融合的首字母缩写。

福齐的研究小组将核磁共振(NMR)光谱、拉曼光谱和计算模型相结合，包括该研究的第一作者、布朗大学博士生阿纳斯塔西娅·穆尔西(Anastasia Murthy)在内的研究人员发现，凝聚液滴中FUS无序区域之间的相互作用变化很大，而且是动态的。FUS没有形成任何传统的结构元素。

然而,通过结合实验与计算模型由合作者Jeetain米塔尔,共同通讯作者在纸上,利哈伊大学教授研究小组表明,多个原子相互作用——包括那些由特定的氨基酸在蛋白质,即谷氨酰胺和酪氨酸,保持自然凝聚而无序的还要更多。

这些分子相互作用的知识——与神经退化相关聚集阶段的相互作用不同——有朝一日可能被用于指导阻碍疾病相关聚集或支持正常凝聚相相互作用的疗法的发展。

此外，法齐的团队用来揭示FUS原子相互作用的技术组合，也可以被其他科学家用来研究本质上无序的蛋白质，这些蛋白质也会形成液体或固体的浓缩形式，比如亨廷顿舞蹈症、帕金森症、朊病毒病和II型糖尿病，以及ALS。

法齐说:“我们以一种新的方式进行核磁共振实验，这种新方法使我们能够明确地观察一种蛋白质中的哪些原子与另一种FUS蛋白质中的原子相互作用。”“我预计人们会开始做这样的实验，因为它提供了更多关于内在无序蛋白质之间联系的保证和细节。无序蛋白质做各种重要的事情，我们并不知道它们是如何正常工作的。当他们出错时，我们真的不知道发生了什么。”

法齐打算继续学习弗斯。具体地说，他想要研究整个蛋白质，而不仅仅是本论文主要关注的内在无序区域，无论是在试管中还是在活细胞中。他还计划将这些技术结合起来，继续研究其他与神经退化相关的紊乱蛋白的分子相互作用，如hnRNPA2和TDP-43。

除了法齐、穆尔蒂和米塔尔，论文的其他作者还包括利哈伊大学的格雷戈里·迪格诺南和古尔·泽泽，他从事计算机建模;德克萨斯大学奥斯汀分校的Yelena Kanand Sapun Parekh领导了拉曼光谱研究。

美国国立卫生研究院(赠款R01GM118530和T32GM007601)、国家科学基金会(赠款1845734和1644760)、人类前沿科学项目(赠款RGP0045/2018)、美国能源部(赠款伸部(赠款伸部)和德国联邦科学基金会(赠款PA-252611-1)资助了这项研究。