基因在空间上组织以实现高效的 mRNA 剪接

每个细胞的细胞核都包含在整个身体中构建每种类型的细胞和蛋白质所需的所有遗传信息（基因组）。就像一个复杂的文库，在一个比人类头发宽度小50倍的狭小空间里，基因在三维空间中被组织成精确的区域。除了基因组之外，细胞核还包含称为核体的结构，这些结构含有高浓度的特定蛋白质和核酸。然而，近一个世纪以来，核机构的作用一直是个谜。加州理工学院生物学教授米奇·古特曼（Mitch Guttman）实验室的一项新研究表明，这些核体可以像微型工厂一样有效生产mRNA。

mRNA 剪接是编码的 DNA 指令转化为功能性蛋白质时发生的过程的基本部分。在基因从DNA转录为RNA后，必须切除无关的部分（称为内含子），这一过程由剪接酶促进。

在这项新研究中，加州理工学院的研究人员检查了一种特殊类型的核体，称为核斑点，它含有高浓度的剪接酶。Guttman的团队发现，基因组在物理上会自行移动，因此高度转录的基因与斑点非常接近，从而实现更有效的剪接。

这些发现对核结构和细胞功能之间关系的基本科学理解都有影响，并最终对mRNA剪接受到影响的疾病（包括ALS等神经退行性疾病）的未来治疗开发具有重要意义。

十年来，古特曼实验室的研究人员一直在研究原子核在空间上的组织方式，换句话说，就是图书馆的布局。DNA被排序的3D结构使某些基因或多或少地被转化为mRNA的机器所接近，新的研究表明，基因组的物理结构将转录与剪接过程联系起来。例如，肌肉细胞会改变其基因组，使肌肉活动的高度转录基因在物理上接近核斑点，其中高浓度的剪接酶使RNA剪接特别有效。另一方面，神经元细胞将在空间中重新定位其基因组，以便产生专门用于神经功能的细胞所需的基因更接近斑点。

“我们知道剪接依赖于酶，任何破坏酶浓度的突变都会产生巨大的影响，”生物学和生物工程博士后学者、研究助理、该研究的第一作者Prashant Bhat说。“以前，我们倾向于将剪接视为一个常数——你制造一个前mRNA;你拼接它。现在我们知道，细胞核的物理组织对剪接的效率有很大的影响，进而对其他过程的影响很大。

许多疾病，包括神经退行性疾病和癌症，都有一个共同的特征：功能失调的RNA剪接。虽然尚不清楚不当剪接是疾病的主要原因还是影响，但最终，剪接过程是一个有前途的治疗靶点。例如，蛋白质数量不足的疾病（称为单倍体功能不全疾病）可以通过将该蛋白质的正常基因拷贝重新定位在核斑点附近来治疗，以促进剪接并恢复健康的蛋白质水平。

5月8日，一篇描述研究结果的论文发表在 《自然 》杂志上。这篇论文的标题是“围绕核斑点的基因组组织推动了mRNA剪接效率”。除了 Bhat 和 Guttman，加州理工学院的合著者还有高级研究科学家 Amy Chow 和 Mario R. Blanco;副研究技术员奥利维亚·埃特林（Olivia Ettlin），前博士后研究员（现为研究科学家）本杰明·埃默特（Benjamin Emert）;前研究生 Sofia A. Quinodoz（博士 ’20）、Mackenzie Strehle（博士 ’24）和 Isabel N. Goronzy（博士 ’23）;研究生 Allen W. Chen、Jose Lorenzo M. Ferrer、Say-Tar Goh、Tara Chari 和 Delaney K. Sullivan;博士后学者Yodai Takei（PhD ’21）;本科生亚历克斯·伯尔（Alex Burr）;前本科生 Wesley Huang （BS ’23）;和前研究助理伊丽莎白·索哈利姆（Elizabeth Soehalim）。