了解“Y”：染色体发现推进了对抗男性心力衰竭的斗争

“我们之前的工作确定，导致男性心脏病的是整个Y染色体的丧失，”UVA血液血管生物学中心主任Walsh说。“这项新工作确定了Y染色体上的单个基因，可以解释Y染色体丢失的疾病促进作用。

关于Y染色体丢失

与有两条X染色体的女性不同，男性有一条X染色体和一条Y染色体。长期以来，在Y染色体上发现的基因并不被认为在疾病中起重要作用。科学家认为，性激素解释了男性和女性某些疾病的差异。

但沃尔什的开创性工作帮助改变了这种看法。它还解释了为什么心力衰竭在男性中比女性更常见。心血管疾病，包括心力衰竭，是全球死亡的主要原因。

Y染色体丢失仅发生在一小部分受影响的男性细胞中。这导致了所谓的“嵌合体”，即遗传上不同的细胞发生在一个个体中。研究人员并不完全确定为什么会发生这种部分Y染色体丢失，但与不吸烟的男性相比，它主要发生在老年男性和吸烟者身上。

为了更好地了解Y染色体丢失的影响，Walsh和他的团队检查了在Y染色体上发现的基因，以确定哪些基因可能对心脏瘢痕形成很重要。科学家们确定，他们研究的一个基因 – “Uty” – 有助于控制称为巨噬细胞和单核细胞的免疫细胞的操作指令。

当基因被破坏时，无论是单独破坏还是通过Y染色体丢失，都会引发实验室小鼠免疫细胞的变化。突然间，巨噬细胞变得更加“促纤维化”，或者容易形成疤痕。科学家们发现，这也加速了心力衰竭。

研究人员肯尼斯·沃尔什（Kenneth Walsh）说，这一发现建立在他的团队之前的工作基础上，该工作确定了整个Y染色体的丢失是导致男性心脏病的原因。（摄影：Dan Addison，大学传播部）

“Y染色体上单个基因的鉴定提供了有关治疗纤维化疾病的新成药靶点的信息，”Walsh说，他也是UVA心血管医学部和Robert M. Bern心血管研究中心的成员。

Walsh和他的团队能够通过给小鼠巨噬细胞提供专门设计的单克隆抗体来防止它们巨噬细胞的有害变化。这阻止了心脏的有害变化，表明通过进一步的研究，这种方法可能会导致一种治疗或避免Y染色体丢失男性心力衰竭和其他纤维化疾病的方法。

“目前，我们正在与UVA心血管医学部的临床医生同事合作，评估男性Y染色体的丢失是否与心脏更大的疤痕有关，”沃尔什说。“这项研究将为了解心脏病的原因提供新的途径。

根据他们的发现，沃尔什和他的团队认为，在Y染色体上发现的一小群基因可能对多种疾病产生重大影响。他们的新工作确定了可能导致这种情况的机制，他们希望进一步的研究能够更好地理解男性疾病和死亡的未知原因。

“这项研究进一步记录了研究受孕后获得并在整个生命中积累的突变遗传学的效用，”沃尔什说。“这些突变似乎与从父母那里继承的突变一样对健康和寿命同样重要。对这些年龄获得性突变的研究代表了人类遗传学的一个新领域。

已发表的调查结果

研究人员将他们的研究结果发表在科学杂志《自然心血管研究》上。该团队由堀谷启太、尼古拉斯·查夫金、荒井洋平、王颖、小川隼人、由良义光、梅根·埃文斯、杰西·科克伦、马克·塞尔、阿里尔·波利齐奥、佐野美穗、三浦由良埃美里、荒井由香、希瑟·多维亚克、亚瑟·阿诺德、布拉德利·盖尔凡德、凯伦·赫斯基、佐野宗一和沃尔什组成。科学家们在这项工作中没有经济利益。

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