筛查肺癌的更好方法

尽管吸烟率正在下降，但美国每年死于肺癌的人数比死于结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和还要多。为了解决这个问题，美国癌症协会最近为 曾经或现在吸烟的人推出了更具包容性的肺癌筛查指南。

但众所周知，肺癌很难及早发现。目前的筛查技术价格昂贵，有时不准确，而且临床医生并没有像它可能的那样广泛推荐。虽然吸烟史是患肺癌的最大危险因素，但高达20%的肺癌发生在从不吸烟的人身上。结果：肺癌通常只有在非常晚期且治疗选择有限时才会被诊断出来。

塔夫茨大学医学院（Tufts University School of Medicine）的多米尼克·米肖（Dominique Michaud）教授 和合作机构的同事希望在美国国立卫生研究院（NIH）为期四年的250万美元新拨款的帮助下改变这种状况。他们的研究旨在设计一种方法来更早、更准确地检测肺癌，从而增加治疗减缓和治愈疾病的可能性。研究人员正在使用来自国家肺部筛查试验（NLST）的数据，这是一项仅对吸烟者进行的大型研究，但他们的长期目标是研究非吸烟者。

目前肺癌筛查的标准是低剂量CT（LDCT）扫描，这种扫描价格昂贵，会产生假阳性和假阴性，并使患者暴露于辐射，公共卫生和社区医学教授Michaud说。因此，只有大约 10% 的推荐筛查患者定期接受筛查，这与乳腺癌的乳房 X 光检查和结直肠癌的结肠镜检查不同，人们更有可能这样做。

比吸烟更好的预测指标

Michaud及其同事正专注于一项血液测试，该阵列使用血液白细胞来测量约850,000个基因组位点的DNA甲基化水平，并寻找多个位点的甲基化水平变化。DNA甲基化是一种遗传过程，可能受到环境因素的影响，并被认为可能有助于检测心血管疾病等其他疾病。甲基化是一个可以控制基因表达的正常过程。在癌症中，异常的甲基化模式可导致抑制肿瘤的基因沉默或促进癌症生长的癌基因的激活。

Michaud之前曾研究过与胰腺癌风险相关的甲基化水平的变化，然后转向专注于甲基化和肺癌的研究。在美国癌症研究协会（American Association of Cancer Research）的数百万美元资助下，研究人员审查了一项名为CLUE队列研究的纵向研究的存档血液样本。

“人们为这项大型前瞻性队列研究献血，样本被储存了很多年。我们能够回过头来从后来被诊断出患有肺癌的参与者身上提取冷冻的血液，并将它们与未患肺癌的对照组的血液样本相匹配，“Michaud解释说。

通过这项工作，Michaud及其同事发现了患肺癌的人与未患肺癌的人甲基化水平不同的新区域。他们还证实了其他科学家的研究，该研究确定了患肺癌和未患肺癌的人之间的差异区域。

“这些区域已被证明比吸烟更能预测肺癌的死亡率，”Michaud说。

开发血液测试

根据新的NIH拨款，塔夫茨大学的科学家们现在提议测量从NLST多次收集的样本中获得的血液白细胞中的DNA甲基化水平。

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Dominique Michaud，塔夫茨大学医学院公共卫生和社区医学教授
照片：由 Dominique Michaud 提供

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Dominique Michaud，塔夫茨大学医学院公共卫生和社区医学教授
照片：由 Dominique Michaud 提供

“我们希望开发一种预筛查工具，根据甲基化水平将我们已经知道的高风险人群准确地分类为其他风险类别，”Michaud说。如果成功，这可能会导致筛查指南的改变，并有助于减少检测肺癌所需的扫描次数。

该团队还希望确定DNA甲基化标记的差异是否可以将LDCT筛查结果呈阳性的参与者与患有癌症的人与假阳性的参与者区分开来。他们希望看看DNA甲基化标记的差异是否可以区分扫描阴性且没有癌症的参与者和在随访期间被诊断患有肺癌的假阴性扫描参与者。

“我们相信，使用DNA甲基化标记物进行血液测试可能是对癌症风险进行分层的更好方法，我们知道这些人已经因为吸烟史而处于较高风险中，”Michaud说。“检验这一假设的一种方法是使用几十年前收集的存档样本，研究人员已经知道谁使用LDCT扫描检测呈阳性，以及谁随后实际上患上了肺癌。

“我们的目标是确定一种有效的血液测试，可以减少未来不必要的扫描，并帮助我们识别真阳性和假阴性LDCT扫描，”Michaud说。

除了吸烟，研究人员认为，其他已知的导致肺癌的因素，如接触二手烟、氡、石棉、空气污染或其他物质，也可能影响甲基化水平。不同的环境暴露可能会结合在一起，导致某人在关键基因组区域具有不同的甲基化水平，使他们患肺癌的风险更高，即使他们可能被筛查指南所忽视，因为他们的风险不是由吸烟史定义的。

“我们知道，如果某人是吸烟者，遗传区域会显示出更高水平的甲基化，”Michaud说。“但现在我们可以看看那些没有高风险和不是重度吸烟者的人群。通过改进具有这些生物标志物的风险预测模型，我们最终可能会减少差异，并提高肺癌筛查在更广泛的人群中的有效性，包括非吸烟者和从不吸烟者。