德克萨斯农工大学的研究人员解开了抗生素耐药艰难梭菌感染背后的谜团

 

德克萨斯农工大学健康科学中心（Texas A&M Health）的研究人员发现了为什么艰难梭菌（也称为艰难梭菌或艰难梭菌）感染对抗生素甲硝唑产生了耐药性。

艰难梭菌是一种感染结肠并引起腹泻和结肠炎或结肠炎症的细菌。它每年在美国造成近五十万人感染，是美国医院获得性疾病的主要原因。美国疾病控制与预防中心估计，每 11 名 65 岁以上被诊断患有医院相关艰难梭菌的成年人中，就有 1 人在一个月内死亡。

几十年来，艰难梭菌一直困扰着医生。它在医疗保健环境中如此常见的一个原因是，它出现在患者接受广谱抗生素治疗其他感染后。这些抗生素会破坏胃肠道并导致生态失调或肠道微生物组失衡，从而使艰难梭菌进入、定植并引起腹泻。氟喹诺酮类药物，包括环丙沙星（Cipro），是一类广谱抗生素，某些艰难梭菌菌株对这种抗生素具有高度耐药性。这些氟喹诺酮类耐药菌株是整个 2000 年代初艰难梭菌全球暴发的原因。

在 1980 年代和 1990 年代，抗生素甲硝唑被成功用于治疗艰难梭菌感染。当时，甲硝唑的成功率超过90%，但在过去二十年中迅速下降到几乎低至60%。这种下降恰逢 2000 年代氟喹诺酮类药物耐药艰难梭菌在西方世界（包括北美、英国、欧洲和拉丁美洲）爆发。在此期间，甲硝唑和万古霉素是用于治疗艰难梭菌感染的两种主要抗生素，直到 2011 年美国食品和药物管理局批准非达霉素。

到目前为止，尚不清楚甲硝唑对氟喹诺酮类耐药艰难梭菌的疗效是如何降低的。但是，由德克萨斯农工大学生物科学与技术健康研究所的朱利安·赫德尔博士领导的一个研究小组终于揭开了遗传原因的面纱。在最近发表在《自然通讯》上的一项研究中，研究小组描述了这些艰难梭菌菌株在称为5-硝基咪唑还原酶（简称nimB）的基因中获得的突变。nimB 酶本质上是咀嚼甲硝唑并将其灭活。该突变发生在基因的启动子中，该启动子控制着表达，导致nimB的产生增加。

“在世界范围内传播的细菌对氟喹诺酮类药物具有抗药性 – 这是医院中的选择压力或强制进化 – 但随后由于咀嚼甲硝唑的基因的上调而对甲硝唑产生了抗药性，”Hurdle说。

现在已经确定了艰难梭菌耐药性的遗传机制，Hurdle说，可以开发一种分子诊断测试来识别患者何时感染了该艰难梭菌菌株。

对于其他类型的感染，例如葡萄球菌（可引起耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA） 感染），分子诊断可用于确定基因组中耐药性的遗传机制。例如，该测试告诉临床医生患者是否患有四环素耐药性葡萄球菌，因此他们可以避免引入该类药物，而是开始一个疗程的抗生素，该疗程更有可能有效治疗它。到目前为止，分子诊断不能用于甲硝唑耐药艰难梭菌，因为科学家们不知道该测试需要寻找什么遗传机制。

“我们想指出的论文中的一件事是，如果我们很久以前就知道机制是什么，我们可以很容易地提出甲硝唑的分子诊断，”Hurdle说。“当你经历了一个疗程的抗生素治疗后，患者继续复发艰难梭菌感染，那么你就会追逐临床成功，治疗变得越来越困难。进行分子诊断将挽救患者的死亡率。它将挽救生命。

由于疗效下降，美国传染病学会 （IDSA） 和美国医疗保健流行病学学会 （SHEA） 更新的临床实践指南不再推荐甲硝唑作为艰难梭菌感染的一线治疗。然而，这种廉价的药物有时仍然被使用，尤其是在美国以外的地方。

“这些指南是基于临床患者数据，但还没有人能够具体地指出，甲硝唑由于耐药性而效果较差，这就是我们在这项研究中展示的内容，”Hurdle说。

Hurdle的团队正在评估的下一个药物是万古霉素。“我认为我们可能已经失去了甲硝唑作为艰难梭菌的治疗方法，也可能失去万古霉素，因为对这种药物的耐药性也已经发生，”他说。如果临床医生能够更早地通过分子诊断进行干预，以识别耐万古霉素艰难梭菌感染的患者，Hurdle希望患者能够得到更好的治疗，并且可以避免另一次流行级别的细菌爆发。