肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)中的神经元死亡比之前认为的要复杂得多

普罗维登斯，R.I.[布朗大学]——布朗大学的研究人员发现了有关肌萎缩侧索硬化症(ALS)进展的新线索。ALS是一种非常常见的疾病，会导致控制随意肌肉(如行走、说话、咀嚼或呼吸)的运动神经元死亡。

布朗大学神经科学教授安妮·哈特领导的研究小组发现，病人体内两种不同类型的运动神经元可能会以不同的方式死亡——这是理解这种疾病并最终找到治愈方法的重要见解。他们的研究发表在10月8日周一的《公共科学图书馆遗传学》(PLOS Genetics)杂志上。

肌萎缩侧索硬化症的特征是脊柱中直接控制肌肉运动的运动神经元的退化。但在一些ALS患者中，大脑中向这些脊髓运动神经元发出指令的神经元也会死亡。目前还不清楚为什么这两种类型的神经元在患有ALS的人中都受到影响，而在其他人中却没有。

布朗大学卡尼脑科学研究所的研究人员哈特说:“我们的研究结果增加了这样一种可能性，即某些ALS患者大脑中的谷氨酸能神经元的死亡方式可能与脊髓神经元的死亡方式有所不同。”“以前，我们都认为这两种神经元是以完全相同的方式死亡的。”

哈特说，这一发现的意义可能是重大的。这是第一个线索，表明未来针对脊髓神经元开发的治疗方法可能不会治愈所有ALS患者，因为它们不会帮助大脑中受影响的神经元。

虽然很多ALS患者没有明确的基因组成，但大约1%的ALS患者SOD1基因发生了突变。SOD1是一种参与分解氧化应激中自然产生的自由基的蛋白质。哈特的研究小组对C。秀丽隐杆线虫是一种透明的蠕虫，大约有针头那么长，所以这种蠕虫的SOD1基因会包含一种突变，就像在ALS患者身上发现的那样。

这一结果可以解释为什么只有一些人的脊椎神经元受到影响，而另一些人的脊椎和大脑神经元都死亡。

我们还需要做更多的研究，看看蠕虫的发现是否适用于哺乳动物的大脑，从而更好地理解为什么ALS患者的神经元会退化。

哈特说:“我们当然不能在沃姆斯身上证明这一点，但它为我们研究ALS开辟了一条全新的道路。”

特定的神经元死亡

哈特实验室开发新的ALS模型是一项长期的工作。七年前，博士后研究员吉尔·耶萨克(Jill Yersak)开始将不同的ALS基因突变转化成蠕虫。哈特说，蠕虫的神经元与人类的非常相似，而且比老鼠或其他哺乳动物更便宜，产生结果的速度也更快。

该项目由研究生Saba Baskoylu完成。然后，布朗研究小组进行了大量的测试，看看不同版本的SOD1蛋白对神经元功能、运动神经元死亡和蠕虫行为的影响。

哈特的团队发现，四名患者的基因突变导致氧化应激后的神经退行性变。氧化应激是一种类似于人类脊椎的神经元，可能是通过增加有毒蛋白质的积累而引起的，而正常蛋白质不会发生这种情况。然而，两个病人的基因突变也导致了另一种神经元的退化——类似于人类大脑中的神经元——部分原因是突变蛋白在氧化应激过程中不再正常工作。

哈特说:“在新的ALS模型中，其他种类的神经元是健康的，即使在氧化应激之后也是如此。氧化应激很像ALS患者神经元死亡的特异性。”相比之下，以前的蠕虫模型并不是很具体——几乎所有的蠕虫神经元都可以被SOD1的病人版本杀死。

精确的蠕虫模型

这些早期的蠕虫模型是通过向蠕虫中添加患者疾病基因的额外副本而建立的，这些副本将在较高水平上表达患者版本的SOD1。现在，多亏了像CRISPR/Cas9这样的新基因工具，直接编辑蠕虫和其他动物的基因变得既经济又可靠。哈特说，这使得科学家们可以制作更精确的模型，而不是简单地添加额外的基因副本。

哈特的目标是建立一个更精确的疾病模型，通过使用这些工具来改变蠕虫SOD1蛋白标准“蓝图”中的一个“字母”，从而让她的团队研究ALS中最早的事件。蠕虫应该有正常数量的蛋白质，没有额外的基因拷贝。

研究小组完成了他们的目标，发现蠕虫体内的谷氨酸能神经元(类似于人类大脑中受als影响的神经元)和胆碱能神经元(类似于脊柱神经元)由于不同的原因会退化。他们将对这些蠕虫模型做更多的研究。

哈特说:“我们现在可以利用这些新的肌萎缩性脊髓侧索硬化症模型来寻找其他蛋白质和基因，我们可以用它们来阻止蠕虫的神经退化。”她计划利用这些模型来测试许多不同的小分子，以寻找潜在的治疗药物，并寻找其他基因，其失活将抑制神经退化。然后，合作者，包括其他布朗实验室的那些人，可以在小鼠或人类细胞培养物中测试这些基因，希望能帮助ALS患者。

哈特说:“肌萎缩性侧索硬化症很复杂，你可以理解为什么每个人都要花一段时间才能弄清楚到底是怎么回事。”

这项工作得到了ALS发现治疗基金会、ALS协会(grant 15-IIP-203)和朱迪思·简·佩普·亚当斯慈善基金会的支持。