研究揭示了als蛋白的原子水平变化

普罗维登斯，R.I.(布朗大学)——研究人员首次描述了与肌萎缩侧索硬化症(ALS)相关的一系列蛋白质的原子变化。ALS是一组被称为额颞叶痴呆和肌肉和骨骼退化性疾病的脑部疾病。他们的发现发表在《分子细胞》杂志上。

这项研究的资深作者、布朗大学的尼古拉斯·法齐说，这项研究的长期目标是用药物或其他疗法针对这种细胞通路来预防这些疾病。“目前还没有治疗ALS和额颞叶痴呆的方法。我们正在寻找新的假设和角度来对抗这些疾病。”

许多与这些疾病相关的蛋白质含有“低复杂度”的结构域或片段。与细胞中最容易理解的蛋白质相比，这些蛋白质的结构是有序和静态的，低复杂度的结构域是蠕动和无序的。这些蛋白质不是刚性的形状，而是柔韧的，漂浮在细胞内，直到被提示起作用。

在非疾病的情况下，低复杂度的结构域有助于蛋白质执行健康的功能，包括组装成液体状的液滴，在液滴中发生重要的细胞过程，如RNA处理。

当低复杂度的结构域出错时，如在疾病中，它们会转化为内含物、顽固性的、不断积累的结或团块。法齐说，在某些癌症中，低复杂度的结构域与其他蛋白质不恰当地连接在一起，这些蛋白质可能在细胞位置上不正确地形成液滴，导致基因表达失调。

他说:“我们正在试图理解它们为什么会改变行为和聚合，以及我们如何能够破坏这些过程。”

在这项研究中，研究人员描述了与多种细胞功能(包括疾病形式)相关的蛋白质的微观物理相互作用和化学变化，以及仍然健康的细胞如何试图缓和这种变化。

法齐说:“我们展示了微小的化学变化——只涉及几个原子——如何导致组装和疾病相关聚集的巨大变化。”“这些互动比之前认为的更加动态，也没有那么具体。一个分子不只是具有一种形状并与一种形状结合，而是具有灵活性，并以灵活的方式相互作用。”

细胞在称为细胞器的不同的细胞结构中分裂它们的功能，传统上认为细胞器被膜包裹着。研究人员研究了一种名为hnRNPA2的蛋白质，这种蛋白质在疾病中发生变异。蛋白质在无膜的细胞器中聚集，在那里它可以利用其低复杂度的结构域来粘在一起，就像在潮湿的夏天，水聚集在一个冷的苏打水瓶外的水滴中一样。在这项研究发表之前，关于hnRNPA2的低复杂度结构域是如何工作的，以及它在疾病中是如何转变为聚集体的几个机制细节还不为人知。

利用核磁共振(NMR)光谱、计算机模拟和显微镜技术，研究人员展示了疾病突变和精氨酸甲基化是如何改变液滴的形成以及液滴在疾病中转变为固态的。精氨酸甲基化是一种功能修饰，对一个具有低复杂性结构域的大家族蛋白质来说很常见。

法齐是分子药理学、生理学和生物技术系的助理教授，他说，这些发现解释了过去20年来关于hnRNP家族蛋白在神经元功能和神经退行性变中的作用的几项研究。

之前Fawzi和他的同事描述了一种相关蛋白的结构和生物物理学，以及als相关的基因缺陷是如何干扰其正常功能和蛋白质家族中另一成员的行为，导致其聚集。另一项研究揭示了一种可能的方法来阻止这些团块的形成。

法齐说:“因为这些低复杂度的结构域太过灵活，无法被标准药物直接靶向，所以找出细胞如何利用和驯服这些结构域，是阻止它们在疾病中不需要的组装的潜在途径。”

美国国家普通医学研究所、肌萎缩性侧索硬化症协会以及朱迪思·佩普·亚当斯和让·佩普·亚当斯慈善基金会为这项最新研究提供了资助。

这项研究的主要作者是布朗大学的研究生维罗妮卡·h·瑞安。其他作者还包括布朗大学的查琳·v·查巴塔、卢特·席尔瓦、亚历山大·e·康尼塞拉、约书亚·阿马亚和凯瑟琳·a·伯克，以及利哈伊大学的格雷戈里·l·迪格尼翁、古尔·h·泽兹和吉坦·米塔尔。