哈佛大学的研究人员在阿尔沙瓦德发现了引发细胞死亡的酶

哈佛医学院的科学家们发现了肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者神经细胞受损的一个关键诱因。ALS是一种进行性的、无法治愈的神经退行性疾病。

研究人员说，他们8月5日发表在《科学》(Science)杂志上的研究结果可能会带来新的治疗方法，以阻止这种普遍致命的疾病的发展。这种疾病影响着3万多名美国人。目前的研究显示，这种疗法可以阻止ALS小鼠的神经细胞损伤，目前这种疗法已经在开发中，用于人体测试。

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)又称卢伽雷氏症(Lou Gehrig’s disease)的发病标志是神经元轴突的逐渐退化和最终死亡。HMS的研究表明，一种叫做RIPK1的酶的异常行为会破坏神经轴突，破坏髓鞘的生成。髓鞘是一种包裹着轴突使其免受伤害的软胶状物质。

“我们的研究不仅阐明了轴索损伤和死亡的机制，还确定了一种可能的保护策略，通过抑制RIPK1的活性来对抗它，”该研究的高级研究员袁俊英(音译)说。

这项新发现是袁和他的同事在过去十年中一系列关键发现的结果，这些发现揭示了RIPK1是炎症和细胞死亡的关键调节因子。但直到现在，科学家们才意识到它在轴索死亡和ALS中的作用。在小鼠和人类ALS细胞中进行的实验表明，当RIPK1失控时，它会引发轴索损伤，引发化学连锁反应，最终导致保护性髓鞘从轴索上脱落，并引发轴索退化——这是ALS的特征。研究人员发现，RIPK1通过直接攻击人体内的髓鞘生产植物(称为少突胶质细胞的神经细胞)而造成损害。这种神经细胞分泌出富含脂肪和蛋白质的软质物质，包裹在轴突周围，以支持轴突的功能，并保护它们免受损害。基于袁的实验室先前的研究成果，研究小组测试了实验室培养皿中的ALS细胞对相同治疗的反应。事实上，坏死抑制素-1抑制了基因突变为ALS的小鼠细胞中RIPK1的活性。

在最后一组实验中，研究人员使用坏死statin-1治疗轴索损伤和后腿无力的小鼠，这是轴索死亡的一个明显迹象，类似于肌萎缩侧索硬化症(ALS)早期阶段出现的肌肉无力。坏死抑制素-1不仅能修复髓鞘，阻止轴索损伤，还能防止用它治疗的动物肢体虚弱。

连接这些点

在实验开始时，研究人员锁定了一种名为optineurin (OPTN)的基因。过去的研究显示，患有遗传性和偶发性ALS的人存在OPTN缺陷，但科学家不确定OPTN是否参与了ALS的发展，如果参与，又是如何参与的。为了找到答案，研究人员将老鼠的基因改造成缺乏OPTN。在显微镜下检查脊髓细胞时，科学家们注意到，缺失OPTN基因的小鼠的轴突肿胀、发炎，数量远远少于拥有该基因的小鼠的脊髓细胞。这些轴突也有髓鞘降解的迹象。引人注目的是，研究人员注意到从ALS患者身上获得的脊髓细胞中也有同样的轴突死亡迹象。OPTN缺乏的小鼠后腿也出现了力量丧失。进一步的实验表明，缺乏OPTN对骨髓分泌细胞尤其有害。因此，研究人员得出结论，OPTN缺乏直接导致神经系统的髓鞘功能丧失。但仍有一个问题:OPTN的缺失是如何损害这些细胞的?

确凿的证据

为了寻找炎症和细胞死亡过程中常见的化学物质的存在，研究人员注意到，在缺乏OPTN的小鼠脊髓细胞中，RIPK1(一种已知的细胞死亡启动子)的水平异常高。此外，科学家们还发现了瑞普k1经常用来杀死细胞的其他有害化学物质的痕迹。

袁说:“这就好像我们看到了RIPK1及其新成员留下的细胞死亡的化学足迹。”

袁说，这一观察结果是证明RIPK1的不良行为与OPTN缺乏有关的确凿证据。换句话说，研究人员说，当功能正常时，OPTN基因似乎通过控制RIPK1的水平来调节其行为，确保其被迅速分解，并及时从细胞中清除。在缺乏这种监督的情况下，RIPK1似乎失控并引发了麻烦。

在最后一组实验中，研究人员检测了从患有最常见遗传性ALS的小鼠身上获得的神经元。ALS是由一种名为SOD1的基因突变引起的。事实上，这些细胞中的RIPK1水平也升高了。因此，研究人员说，OPTN可能不是调节RIPK1行为的唯一基因。相反，RIPK1似乎在各种形式的遗传性和获得性肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)中加剧轴索损伤。研究结果表明，RIPK1可能与一系列以轴索损伤为特征的神经退行性疾病有关，包括多发性硬化症、某些形式的脊髓肌萎缩症，甚至老年痴呆症。

哈佛大学技术发展办公室(OTD)和合作机构已经为RIPK1调制化合物开发了专利组合。哈佛大学OTD已将这项专利授权给一家生物技术公司。