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斯坦福医学试验:15 天 Paxlovid 方案安全,但没有增加明显的长期 COVID 益处

在这项单中心研究中,Paxlovid可有效预防严重的COVID-19,但似乎对长期COVID患者没有帮助。但进一步的研究可能会显示不同剂量或对有特定症状的人有益。

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斯坦福大学医学院研究人员及其同事进行的一项临床试验中,为期 15 天的 Paxlovid(一种针对 SARS-CoV-2(导致 COVID-19 的病毒)的抗病毒药物组合)被证明作为延长疗程治疗是安全的,但并没有减轻被称为长期 COVID 综合征的特定症状:在最初感染 COVID-19 三个月或更长时间后,COVID 相关症状持续存在或再次出现。

6月7日发表在《美国医学会内科杂志》(JAMA Internal Medicine)上的一篇论文描述了这一发现。

Paxlovid是一种高效的抗病毒药物,获准用于治疗急性COVID-19。它已获得美国食品和药物管理局的批准,用于治疗新感染 SARS-CoV-2、有轻度或中度 COVID 症状以及因年龄或各种易感疾病而出现并发症的高风险的成年人。为期五天的Paxlovid治疗方案已被证明可将接受者的住院和死亡可能性降低85%以上。

虽然斯坦福大学的试验没有表明Paxlovid可以减轻长期COVID症状,但它确实表明服用该药物超过两周是安全的。

“我们已经证明了为期 15 天的 Paxlovid 疗程的总体安全性——这是用于急性 COVID 的三倍,”初级保健和人口健康临床副教授、医学博士 Linda Geng 说,他是该试验的两位联合首席研究员之一。

耿是该论文的主要作者。其资深作者是该试验的另一位联合首席研究员,医学博士Upinder Singh,传染病和地理医学以及微生物学和免疫学教授兼主任。

绝望的人

“虽然现在有改进的急性COVID疗法和治疗方法,但FDA没有批准用于长期COVID的药物,人们继续遭受痛苦,而且数字不断堆积,”耿说。

据估计,10%至20%的SARS-CoV-2感染者(仅在美国就有数千万人)会发展为长期COVID。这个估计是模糊的,因为长期COVID的定义是模棱两可的。该综合征有200多种不同的症状。这些症状通常与其他疾病相同,因此很难确定明确的诊断。长新冠很可能是由急性新冠引发的不同疾病的集合,但具有不同的潜在机制和影响,因此需要不同的方法来缓解它们。

Linda Geng

事实上,已经提出了许多导致长期 COVID 的原因。其中包括病毒引起的我们常驻肠道细菌的变化;残余炎症超速;COVID刺激的自身免疫;以及其他传染性病毒的重新觉醒,这些病毒已经融入我们的基因组并保持休眠状态,只有当我们的 SARS-CoV-2 全神贯注或疲惫不堪的免疫系统放松警惕时才会出现。

这项名为STOP-PASC的随机、对照、双盲2期试验是Paxlovid治疗长期COVID的首个此类试验。(STOP代表Paxlovid的选择性试验。PASC 是 COVID 后急性后遗症的首字母缩写,是医学科学家对长期 COVID 的正式名称。该试验旨在探索所谓的长期 COVID 病毒宿主假说:虽然最初的症状可能已经减轻并且测量的病毒计数为零,但病毒或病毒碎片仍然存在于深层组织中,隐藏起来并可能在那里缓慢复制。

“一些研究表明,病毒颗粒和分子碎片可能是导致一些长期COVID患者持续症状的原因,”辛格说。“我们认为如果是这样的话,也许用Paxlovid治疗他们可以缓解其中一些症状。

有传闻称Paxlovid可以缓解长期COVID症状。“我们观察到长期COVID患者在服用Paxlovid治疗新感染后有所改善,”斯坦福大学长期COVID诊所的联合主任Geng说。

审判

在 2022 年 11 月至 2023 年 9 月期间,Geng、Singh 和他们的同事招募并跟踪了 155 名 SARS-CoV-2 检测呈阳性的试验参与者。除两人外,其他人都接种了疫苗。从人口统计学上看,它们广泛反映了旧金山湾区的种族分布。他们的中位年龄为43岁;大约三分之二的人年龄在34至54岁之间。

平均而言,参与者在参加试验前最初被感染超过16个月。然而,每位参与者都报告了六种常见的“核心”长期 COVID 症状中至少两种的中度至重度病例:疲劳、脑雾、呼吸急促、身体疼痛以及心血管或胃肠道症状。

一半的研究参与者被随机分配到为期15天的Paxlovid疗程;其他人则接受了安慰剂以及低剂量的两种独立药物中的一种,这两种药物组合在一起构成了Paxlovid。这两种药物都是抗病毒药物,但两者中只有一种,奈玛特韦,被发现对SARS-CoV-2有效。另一种药物利托那韦对这种病毒没有直接疗效,但它结合了一些分解奈玛特韦的肝脏驻留酶,提高了奈玛特韦在体内的有效浓度。

由于利托那韦会引起容易识别的副作用 – 口腔中的金属味 – 研究人员将其添加到安慰剂配方中,因此安慰剂接受者将无法将其与活性药物区分开来,反之亦然。

Upinder Singh

在研究进行到一半时,数据被提交给一个独立小组进行初步分析。在确定安全性似乎没有问题但尚未明显获益后,研究人员继续进行试验,但停止招募新的参与者。

在10周时,即最终比较的预定时间点,两组在研究的主要终点上没有统计学上的显着差异:六种核心症状的严重程度降低。两组在许多次要结果中也没有任何可检测到的差异,例如坐姿和站姿血压和心率,以及一分钟“坐姿和站立”测试的表现(受试者被要求坐在椅子上,站起来,然后再次坐下,尽可能快地持续一分钟)。

然而,为期15天的药物治疗方案是安全的。安慰剂接受者中有一例严重的、可能与试验相关的不良事件(肝炎),而Paxlovid接受者经历的三例严重不良事件(失血性贫血、前臂骨折和黑色素瘤)被判定为与药物治疗无关。

“我们研究结果的一个合理含义是,Paxlovid可以安全地给予更长的时间,”Singh说,“例如,在新感染患者免疫功能低下的情况下。

成为第一的挑战

Singh说,在最近的试验中明显缺乏临床反应,并不排除Paxlovid可能被发现可以减轻某些人的长期COVID症状的可能性,并指出有太多问题仍未得到解答:“我们是否应该对仅7或8个月后出现症状的患者进行检测,而不是16或17个月?我们应该对他们进行更长时间的治疗吗?我们甚至测试了正确的患者吗?也许只有一些症状会对抗病毒治疗有反应。

如果长期COVID不是一个单一的实体,那么表现出不同症状群的人所需的治疗可能会有所不同。

辛格说,即使是对参与者进行初始或治疗后是否存在神秘的SARS-CoV-2的常规测试——根据定义,SARS-CoV-2将被隐藏在免疫系统无法触及的地方,也许是简单的血液测试——也是不可能的,因为简单、无创、廉价的测试是不存在的。

有趣的是,平均而言,干预组和安慰剂组参与者的整体症状在研究过程中都有所改善。这可能是个好消息,表明长期COVID症状通常会随着时间的推移而消退。另一方面,存在安慰剂效应的可能性:护士、医生和其他医疗服务提供者的额外关注和关注,以及从药物中解脱出来的希望,可能会促使安慰剂接受者感觉到主观改善,甚至体验到客观改善。

此外,由于缺乏经过验证的客观生物标志物,因此很难判断一个人报告的改善是否比另一个人的改善更大。

在整个试验过程中进行的一些化学测试、免疫学测试和可穿戴设备测量的结果可能有助于斯坦福医学团队了解某些人是否比其他人从Paxlovid中获益更多,如果是这样,如何在治疗或参加新试验之前区分他们。

“我们希望在四到六个月内报告我们对这些测量结果的分析,”辛格说。这些结果可能会为其他正在进行的或处于计划阶段的临床试验提供信息,以了解Paxlovid和其他药物对抗长期COVID症状的能力。这些试验由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)以及Paxlovid的开发商、制造商和营销商辉瑞公司(Pfizer, Inc.)赞助。

来自北加州凯撒医疗机构和辉瑞公司的研究人员为这项工作做出了贡献。

该试验由辉瑞公司资助。

新闻旨在传播有益信息,英文版原文来自https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/06/paxlovid-covid.html