新技术为临床定位“现成的”癌症免疫疗法

免疫疗法通过利用人体自身的免疫系统攻击癌细胞并阻止肿瘤生长，彻底改变了癌症治疗。然而，这些疗法通常需要针对每个患者进行定制，从而减慢了治疗过程，并导致高昂的价格标签，每位患者可能飙升至数十万美元。

为了解决这些局限性，加州大学洛杉矶分校的研究人员开发了一种新的临床指导方法来设计更强大的免疫细胞，称为不变的自然杀伤T细胞或iNKT细胞，可用于“现成的”癌症免疫疗法，其中来自单个脐带血捐献者的免疫细胞可用于治疗多个患者。

这项新技术在Nature Biotechnology发表的一项研究中进行了描述，标志着朝着大规模生产CAR-T细胞疗法等细胞疗法迈出了重要一步，使这些挽救生命的疗法更实惠，并为更广泛的患者所接受。

该研究的资深作者，微生物学，免疫学和分子遗传学教授，加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心以及加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的成员Lili Yang分析了为什么这个新系统准备最终帮助通用细胞产品进入临床试验。

本文的主要进展是什么？

2021 年，我们的团队报告了一种使用血液干细胞生产大量 iNKT 细胞的方法。该系统需要使用三维胸腺类器官和支持细胞，这带来了制造和监管方面的挑战，阻碍了该方法的临床应用。

现在，我们开发了一种技术，可以以无饲养层和无血清的方式从造血干细胞中产生大量iNKT细胞。该方法的更新消除了以前的障碍，使我们比以往任何时候都更接近为患者提供“现成的”癌症免疫疗法。

您是如何得出这些发现的？

加州大学洛杉矶分校

从左上角顺时针方向：资深作者Lili Yang和共同第一作者Yan-Ruide Li，Jiaji Yu和Yang 周。

我们的团队从代表不同遗传背景的15个供体脐带血样本中分离出可以自我复制并产生各种血液和免疫细胞的造血干细胞。然后，我们对这些细胞中的每一个进行基因工程改造，使其发育成有用的iNKT细胞，并估计一次脐带血捐赠可以产生1,000到10,000剂的治疗 – 使该系统非常适合创建“现成的”免疫疗法。

接下来，我们的团队为iNKT细胞配备了嵌合抗原受体（CARs）分子，使免疫细胞能够识别和杀死特定类型的癌症，以靶向包括血癌和实体瘤在内的七种癌症。CAR-iNKT细胞对所有七种癌症都显示出强大的抗肿瘤功效，表明它们在治疗多种癌症方面具有广阔的潜力。然后在多发性骨髓瘤模型中，我们证明了CAR-iNKT细胞能够阻止肿瘤生长，而不会引起供体细胞移植到患者体内时有时会发生的并发症。

为什么iNKT细胞如此特别？

我们认为不变的自然杀伤T细胞是免疫细胞的特殊力量，因为它们比传统的T细胞更强壮、更快，可以使用多种武器攻击肿瘤。使用iNKT细胞作为“非自身”癌症免疫疗法是理想的选择，因为它们不具有移植物抗宿主病的风险，移植细胞会攻击受体的身体，这也是大多数基于细胞的免疫疗法必须根据患者特定情况创建的原因。

这些发展是什么让您感到兴奋？

美国食品和药物管理局从未批准过“现成的”细胞疗法。通过这项新技术，我们不仅展示了高产量的iNKT细胞，而且我们还证明了配备CAR的iNKT细胞在冷冻和解冻后不会失去其抗肿瘤功效，这是通用细胞产品广泛分布的关键要求。

虽然CAR-T细胞疗法已成为某些血癌（如白血病和淋巴瘤）的变革性治疗方法，但开发针对实体瘤的癌症免疫疗法一直具有挑战性。这在一定程度上是因为实体瘤具有免疫抑制性肿瘤微环境，这意味着免疫细胞功能在环境中受损。iNKT细胞可以通过选择性地有效地消耗周围免疫抑制性最强的细胞来改变肿瘤微环境，从而为它们提供攻击实体瘤的独特机会。我们非常高兴这项技术具有潜在的广泛应用，可以针对一系列血癌、实体瘤和其他疾病，如自身免疫性疾病。

癌症免疫治疗的最大瓶颈是什么？

目前，免疫疗法，尤其是细胞疗法的最大瓶颈是制造。截至 2023 年，FDA 已批准了六种自体 CAR-T 细胞疗法，每位患者每次治疗的平均成本约为 300,000 美元。利用这项新技术来扩大iNKT细胞的生产规模，每剂免疫疗法的价格有可能大幅下降到5000美元。顾名思义，“现成的”产品在临床环境中很容易出现，所以我希望这个新系统能够实现所有需要治疗的患者都能立即接受治疗。

该研究的下一步是什么？

我们的团队正在将这个多发性骨髓瘤模型项目推进到今年的IND研究中，这将导致该技术的1期首次人体临床试验。

由于这个灵活的平台允许我们切换CAR以靶向不同的癌症，因此我们的团队已经调整了相同的系统来靶向卵巢癌，这是最致命的妇科癌症之一。这代表了从靶向血癌到实体瘤的一大飞跃，但我们希望在未来几年内将这个项目带入临床试验。