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加州大学圣地亚哥分校新闻

利用人类进化推动精准医疗

Andean people

人类仍在进化,加州大学圣地亚哥分校医学院低氧生理基因组学中心的创始人兼联合主任塔图姆·西蒙森博士计划利用进化来改善所有人的医疗保健。

她的最新研究于2024年2月9日发表在《科学进展》杂志上,该研究显示,一些安第斯人的基因变异与高海拔地区的红细胞计数减少有关,使他们能够在低氧条件下安全地生活在高山上。西蒙森大学圣地亚哥分校的实验室正在应用这些发现来了解为什么一些患有睡眠呼吸暂停或肺部疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD))的人比其他人表现得更好。

西蒙森解释说:“有些慢性阻塞性肺病患者呼吸很多,并保持较高的氧饱和度。其他患有相同疾病的人呼吸不多,血氧饱和度低。研究人员怀疑这种变异背后可能存在遗传差异,类似于我们在高海拔地区自然选择的对氧感应和反应很重要的途径中发现的变异。

我们的细胞需要氧气才能生存。当环境中没有足够的红细胞时,我们的身体会产生额外的红细胞,这些红细胞将氧气输送到全身。然而,过多的红细胞会造成一种称为过度红细胞增多症 (EE) 的危险情况,这会使血液变得粘稠,从而导致中风或心力衰竭。

andes mountain range
参观南美洲安第斯山脉的人们可以感受到高海拔地区低氧水平的物理影响。然而,一些生活在那里的人们已经进化了数百代,可以忍受这些低氧条件。照片来源:Elysia Cook McDermott

她之前的研究表明,许多暴露在低氧环境中的山区藏人天生就具有保护他们免受高海拔地区不良结果的影响的先天机制,包括红细胞的过度产生。 部分原因是EPAS1基因调控的变化, EPAS1 基因通过调节对氧水平变化做出反应的途径来降低血红蛋白浓度。遗传学的进步表明,现代藏人从他们的祖先那里获得了这种遗传优势,这些祖先与数万年前生活在亚洲的古人类混血——这是一段独特的进化史,仅限于这个人群。

对于她的最新研究,Simonson也是加州大学圣地亚哥分校医学院呼吸生理学的John B. West捐赠主席和肺,重症监护,睡眠医学和生理学系的副教授,放大了基因组的 EPAS1 区域。她和她的团队专注于该基因的突变,该基因存在于安第斯山脉的一些人中,但在所有其他人群中都不存在。当他们扫描整个安第斯山脉的基因组时,他们发现了围绕这种变异的模式,表明这种仅改变蛋白质产物中单个氨基酸的遗传变化是偶然发生的,相对较近(从9,000到13,000年前),并且非常迅速地在安第斯人群中传播了数百代。

与藏族人类似,EPAS1基因与拥有 EPAS1 基因的安第斯人红细胞计数较低有关。然而,研究人员惊讶地发现,该变异与该基因的藏族版本完全不同。安第斯变种不是调节其水平,而是改变了蛋白质的基因组成,改变了每个细胞中的DNA。

“一般来说,藏族人的平均血红蛋白浓度较低,他们的生理机能处理低氧问题的方式不会将他们的红细胞增加到过高的水平。现在我们有了第一个证据表明,安第斯人也在走这条路,涉及相同的基因,但蛋白质编码发生了变化。进化在这两个种群中起作用,在同一个基因上,但以不同的方式,“西蒙森说。

这项研究举例说明了当前的研究方法,该方法将自然选择的遗传靶标与复杂的疾病基因联系起来 – 例如,正如这项研究所揭示的那样,了解自然遗传变异如何导致对低氧的适应性和适应不良反应。

在西蒙森的实验室里,这意味着要弄清楚哪些下游靶基因在低氧下被激活,等等。Simonson说:“这篇论文显示了一个与一种特定表型相关的基因,但我们认为涉及许多不同的基因和氧气运输成分。这只是这个谜题的一部分,可以为研究人员提供与其他人群相关的信息。

西蒙森和她的团队正在与圣地亚哥和加利福尼亚州埃尔森特罗以及墨西哥蒂华纳和恩塞纳达的拉丁裔人口合作,将他们带到高海拔地区,并记录他们在清醒和睡眠时的呼吸。他们正在将他们的发现与公开的数据库进行交叉引用,以确定他们在安第斯山脉的发现是否也存在于可能与安第斯山脉共享一些遗传变异的当地拉丁裔人身上。

“在精准医学中,重要的是要认识到遗传背景的变异,特别是在历史上研究不足的人群中,”西蒙森说。“如果我们能在极端环境中的人群中找到一些共同的遗传因素,这可能有助于我们了解该群体和更本地群体的健康和疾病方面。通过这种方式,这项研究旨在推动研究向前发展,并在圣地亚哥的诊所中实现全面的个性化医疗方法。

该研究的合著者包括:Elijah S. Lawrence、Wanjun Gu、James J. Yu、Erica C. Heinrich、Katie A. O’Brien、Carlos A. Vasquez、Quinn T. Cowan、Patrick T. Bruck、Kysha Mercader、Mona Alotaibi、Tao Long、James E. Hall、Esteban A. Moya、Marco A. Bauk、Jennifer J. Reeves、Mitchell C. Kong、Rany M. Salem、Keolu P. Fox、Atul Malhotra、 加州大学圣地亚哥分校的Frank L. Powel,Mohit Jain和Alexis C. Komor,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Ryan J. Bohlender,Hao 胡和Chad D. Huff,Cecilia Anza-Ramirez,Gustavo Vizcardo-Galindo,Jose-Luis Macarlupu,Rómulo Figueroa-Mujíca,Daniela Bermudez,Noemi Corante和Francisco C. Villafuerte在秘鲁卡耶塔诺埃雷迪亚大学,巴西利亚大学的Eduardo Gaio, 芬兰健康与福利研究所的 Veikko Salomaa 和 Aki S. Havulinna、剑桥大学的 Andrew J. Murray 和爱尔兰皇家外科医学院的 Gianpiero L. Cavalleri。

这项研究部分由美国国立卫生研究院(R01HL145470 [TSS] 和 T32HL134632 [JEH])、地理学会探索者奖和 John B West 呼吸生理学 (TSS) 捐赠基金、惠康信托奖 107544/Z/15/Z (FCV)、Marie Skłodowska-Curie 资助协议第 890768 号 (KAO)、美国国家科学院、工程院和医学院福特基金会奖学金 (CAV), 美国国家科学基金会资助号 DGE-2038238 (PTB)、通过科特雷尔学者奖 27502 (ACK) 促进科学进步研究公司、爱尔兰科学基金会 12/IP/1727 (GLC)、芬兰心血管研究基金会和 Juho Vainio 基金会 (VS) 以及芬兰科学院 (ASH)。

披露:Alexis Komor是Pairwise Plants的SAB成员,是Pairwise Plants和Beam Therapeutics的股权持有人,并通过哈佛大学许可的专利从Pairwise Plants,Beam Therapeutics和Editas Medicine获得特许权使用费。Mohit Jain 和 Tao Long 隶属于 Sapient Bioanalytics, LLC。

“在精准医学中,重要的是要认识到遗传背景的变异,特别是在历史上研究不足的人群中。如果我们能在极端环境中的人群中找到一些共同的遗传因素,这可能有助于我们了解该群体和更本地群体的健康和疾病方面。通过这种方式,这项研究旨在推动研究向前发展,并在圣地亚哥的诊所中实现全面的个性化医疗方法。

塔图姆·西蒙森(Tatum Simonson)博士

新闻旨在传播有益信息,英文版原文来自https://today.ucsd.edu/story/harnessing-human-evolution-to-advance-precision-medicine