额外的手指和心脏：精确定位破坏发育的遗传指令的变化

我们现在拥有超过五十万人的基因组序列，而且还在不断增加。这些基因组是我们每个人如何形成的关键，也是实现针对个人自身基因构成量身定制的精准医学的希望。然而，我们无法充分利用这些数据集，因为我们不了解基因组的一个关键方面：增强子，它充当开关来控制我们的基因何时何地表达为蛋白质。大多数导致疾病的遗传变异或突变都存在于这些增强子中。一个核心挑战是确定增强子中哪些序列变化重要，哪些不重要。到目前为止，确定这种因果增强子变体类似于大海捞针。

在《 自然》杂志上发表的文章中，Farley实验室通过预测增强子的哪些变化会导致数千种增强子和细胞类型的基因表达发生变化，从而解决了这一挑战。这种预测因果增强子变异的能力植根于对增强子功能的深刻理解。研究人员发现，增强子通过非常微弱地结合称为转录因子的蛋白质来激活基因表达。遵守这一规则可确保增强子在正确的水平、地点和时间激活基因表达，从而激活蛋白质的产生。法利实验室发现，我们基因组的单字母 变化加强了增强 子与转录因子的相互作用，导致增强子不恰当地开启基因表达，并在错误的水平、时间和/或地点制造蛋白质。因此，我们基因组中增强子DNA的这些单字母变化对遗传指令产生了巨大的影响，导致小鼠和人类的手指增加。

法利实验室确定了三个人类家庭，其中这些突变会导致额外的手指，并能够预测哪些突变会导致更多的手指和更严重的肢体缺陷。他们预测哪些增强子变体会改变基因组指令的能力不仅限于四肢，而且推广到跨细胞类型和物种的数千个增强子。在发表在 《发育细胞》杂志上的一项补充研究中，法利实验室表明，在被称为海鞘的海洋动物中，使心脏增强剂更强的单字母变化导致了第二颗跳动心脏的发展。

精确定位改变基因组编码发育指令的增强子变体是抓住基因组数据的全部潜力以改善人类健康和实现精准医疗目标的关键。在数以千计的增强子中，Farley实验室发现，寻找使增强子更强的DNA碱基对变化，使它们发现因果增强子变体的能力（高达）提高了七倍。

“我们的研究说明了我们基因组中的一个关键脆弱性：使转录因子与增强子结合的单碱基对变化甚至稍微强一些，都可能导致发育缺陷，”医学系（医学院）和分子生物学系（生物科学学院）的教职员工Farley说。利用这些知识将使我们能够更好地预测哪些增强子变异是疾病的基础，以便利用我们基因组的全部潜力来改善人类健康。

Farley是新创新者奖和美国国家科学基金会职业奖的获得者，该奖项资助了这项工作。在 《自然》 杂志上，这项工作的第一作者是加州大学圣地亚哥分校的两名研究生Fabian Lim（生物科学）和Joe Solvason（生物信息学和系统生物学），以及博士后学者Genevieve Ryan。他们得到了Farley实验室成员的支持：Sophia Le，Granton Jindal，Paige Steffen和Simran Jandu。

Developmental Cell论文由博士后Granton Jindal，研究生Alexis Banttle（生物科学）和Joe Solvason（生物信息学和系统生物学），Jessica Grudzien，Agnieszka D’Antonio-Chronowska，Fabian Lim，Sophia Le，Benjamin Song，Michelle Ragsac，Adam Klie，Reid Larsen，Kelly Frazer和Emma Farley撰写。

该研究由美国国立卫生研究院（DP2HG010013、T32HL007444、T32GM127235、T32GM133351、T32GM008666和U01HL107442）、美国国家科学基金会（2239957、CMMI1728497）、美国心脏协会（18POST34030077）、加州大学圣地亚哥分校校长卓越研究学者计划和加州再生医学研究所（CIRM GC1R-06673-B）资助。