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普林斯顿大学新闻

普林斯顿大学世界一流的显微镜在微小的领域产生了巨大的影响

A small square lens held by a black armature.

普林斯顿大学的科学家们正在使用一系列特殊的精密显微镜来观察物质的最小角落——有些显微镜大到足以填满一个房间。这些非凡的仪器使大学成为显微镜领域的世界领导者,并带来了无数的发现。

Green speckles intermix with black speckles in a round circle.

这张来自Yibin Kang癌症研究的荧光图像显示肿瘤细胞(绿色)转移到骨骼中(黑色和灰色)。可视化细胞结构是开发新疗法的关键。

一种阻止癌细胞转移的方法。对阿尔茨海默氏症的新见解。一种具有 5 重对称性的革命性物质形式。由钻石制成的精密量子传感器。

“如果你在街上抓住某人说,’你在乎什么?’,他们不会说’显微镜!’,”他说 Cliff Brangwynne神经退行性疾病背后的分子力量的先驱,普林斯顿大学Omenn-Darling生物工程研究所所长。

“他们会说,’我关心我的健康。’“我关心我不会失去记忆。”“我关心水是否干净。”“我关心我的手机能用吗。”

“但所有这些事情都是由我们肉眼无法看到的微观过程决定的,”Brangwynne说,他也是普林斯顿大学June K. Wu ’92化学与生物工程教授。“从根本上说,显微镜是了解对每个人都很重要的事情的潜在驱动因素的窗口。

世界级乐器的仙境

大学非凡的显微和纳米仪器包括原子力显微镜、透射电子显微镜、X射线衍射和3D X射线显微镜、冷冻电子显微镜、离子和电子双光束扫描显微镜等。科学家工程师使用它们来观察人体细胞内部,绘制出物质、基因和蛋白质的结构,建立对微观过程的理解,从而产生新药物、新工具和新材料。

Three pictures in a strip: A young black woman pressing a button on a machine; a large shiny instrument; an Asian man adjusting wires on a complicated instrument.

左起:少年Jennifer Nwokeji在离心机中为冷冻电子显微镜准备样品;普林斯顿大学成像与分析中心的一台仪器正在等待下一位用户;IAC的高级成像和分析专家Paul Shao正在调整显微镜。

这些技术奇迹的资金来自联邦研究拨款、捐助者资金和大学捐赠基金,这有助于购买研究院长彼得·希弗(Peter Schiffer)所说的“世界上一些最好的技术设备,为尖端科学和工程研究服务”。

许多显微镜都存放在成像和分析中心(IAC)中,这是一个尖端仪器的仙境,可供普林斯顿大学的所有研究人员使用,从本科生到高级科学家。IAC普林斯顿材料研究所的一部分,位于安德林格能源与环境中心的最低层,长长的走廊两侧的观景窗显示仪器室,里面有大小从烤面包机到工业冰柜不等的显微镜。

这些极其灵敏的仪器需要位于地下,钉入基岩中,并与最小的振动隔离。许多显微镜需要冷水机和嘈杂的空气质量处理器,所有这些都隐藏在隔音墙后面。整个设施被包裹在 3/8 英寸厚的铝中,以保护其免受错误的电磁波的影响,加热和冷却系统设计为在光滑的薄片中移动空气,以免引起原子大小的晃动

虽然该大学许多最大的仪器都在IAC中,但更多的显微镜位于校园周围的共享设施或单个实验室中。最新的仪器之一,由赫歇尔·拉比茨(Herschel Rabitz),查尔斯·菲尔普斯·史密斯(Charles Phelps Smyth)16 * 17化学教授和分子生物学副教授马丁·乔尼卡斯(Martin Jonikas)建造的数百万美元的仪器将被安置在弗里克化学实验室。这个最近资助的项目旨在开发一种仪器,以纳米分辨率提供前所未有的化学品和小分子视图。    

“这些工具的现成可用性使我们的研究人员能够取得领先于他们领域的进步,”物理学教授希弗说。“此外,世界一流的设施吸引了其他顶尖学者,他们反过来分享他们的专业知识和见解,从而带来更多的进步,从而吸引更多优秀的研究人员,创造一个良性循环。”

这些 多用户设施 也是与工业界互动的焦点。有研究问题的公司付费使用许多设施,这加速了创新,同时将现实世界的想法注入教学和研究。

“显微镜是各种研究的引擎,从环境科学到生物工程和量子物理学,”IAC主任、普林斯顿材料研究所首任教授姚楠说。“无论我们处理哪种材料——聚合物、陶瓷、玻璃、石墨烯、量子点、锂金属氧化物或活细胞——我们都需要看到它来分析它。

Bright white hexagons and pentagons show the atomic structure of cobalt and iron.

IAC的原子力显微镜显示了钴和铁的原子结构,这些元素仅相差一个质子和一个电子。铁原子呈方形,而钴更亮,其电子轨道中有更明显的裂片。

普林斯顿的微观发现

普林斯顿大学的研究人员和工程师正在以不可思议的小尺度窥视活细胞、新发现的材料以及更多的东西。

  • 癌症生物学家康毅斌在X射线晶体学揭示了两种相互交织的蛋白质的结构后,发现了一种阻止癌细胞转移的方法。
  • 姚楠和物理学家保罗·斯坦哈特(Paul Steinhardt)使用两种IAC仪器证实了天然存在的“准晶体”的存在,这种材料具有5倍对称性,几个世纪以来一直被认为是不可能的。
  • 工程师Lynn Loo使用IAC工具开发了一种新材料,当钙钛矿和电子器件之间只有几个原子厚的层状时,钙钛矿太阳能电池在商业上是可行的。
  • 进化生物学家林迪·麦克布莱德(Lindy McBride)使用定制设计的显微镜来识别蚊子如何以人类为目标。
  • 量子物理学家 Nathalie de Leon 正在借助 IAC 工具从钻石中设计出双氮空位量子传感器。
  • 生物物理学家约书亚·谢维茨(Joshua Shaevitz)和神经科学家安德鲁·莱弗(Andrew Leifer)设计并制造了一种开创性的定制显微镜,用于对活的、移动的蠕虫的整个大脑进行成像。
  • 环境工程师Jason 任使用IAC光谱和电子显微镜开发了提取锂的激进新方法,锂是清洁能源未来核心电池的重要组成部分。
  • 姚明和普林斯顿大学等离子体物理的合作者 实验室使用IAC的原子力显微镜捕获了单个原子内电子轨道(如图所示)的第一张图像。

 

姚明自IAC成立以来一直负责管理IAC,并帮助其从一台仪器发展成为普林斯顿大学显微镜领域的世界领导者。“在普林斯顿大学作者在《科学》、《自然》和类似的高影响力期刊上发表的所有一流论文中,有整整一半与成像和分析中心有关,”他说。“要么是作者是我们的用户,要么他们使用了这里收集的成像数据。这个设施对大学来说是一项非常重要的投资。

为了表彰IAC的独特能力,《自然》杂志每两年与普林斯顿大学共同举办一次“物理和生命科学电子显微镜前沿”会议。

该会议汇集了来自世界各地的顶级显微镜专家,与普林斯顿大学自己的显微镜社区分享发现、方法和见解——数百名本科生、研究生、博士后研究人员、研究人员和教职员工,他们的进步取决于观察最小的领域。

一个由好奇心驱动的研究人员组成的社区

正是好奇的科学家群体,以及技术,使普林斯顿的显微镜与众不同。

“普林斯顿大学的美妙之处在于,我们在IAC中将物理科学和生命科学结合在一起,因此研究人员来到这里,相互交谈,并开始跨学科合作,”姚说。

此外,“在普林斯顿大学,进行分析的人与考虑仪器设计的人和编写算法的人交谈。这使我们与众不同,“物理学教授和刘易斯 – 西格勒综合基因组学研究所教授,生物物理学研究生课程主任,普林斯顿显微镜的长期领导者Joshua Shaevitz说。“我们的目标不仅仅是将分辨率越来越小,而是推动发现。”

A patchwork of brightly colored images

这些图像都是由普林斯顿成像和分析中心(IAC)的仪器生成的,该中心由普林斯顿材料研究所运营,位于安德林格能源与环境中心的底层。

例如,在转移性乳腺癌方面的工作中,Yibin Kang与同事建立了联系,他们使用X射线来可视化metadherin,Kang知道这种蛋白质对致命癌症的扩散至关重要。成像显示,该蛋白质有两个手指状突起,粘在另一种蛋白质SND1上的两个口袋中。Kang的团队在禁用metadherin本身方面几乎没有成功,但在看到这种相互联系后,他们使用高通量筛选分析来鉴定一种填充SND1口袋的分子。他们修改了该分子,将其转变为一种防止蛋白质交织在一起的化合物。

This electron diffraction pattern, collected with an IAC transmission electron microscope along the 10-fold axis, revealed the characteristic signature of a decagonal quasicrystal, a material believed for centuries to be impossible.

这种图案证实了十边形准晶体的存在,几个世纪以来人们认为这种材料是不可能的。

“这就是生物学的美妙之处,”Kang说,他是 普林斯顿大学分子生物学的Warner-Lambert / Parke-Davis教授,路德维希癌症研究所普林斯顿分会的创始成员,也是新泽西州罗格斯癌症研究所的副主任。“晶体结构让你对生物学在原子水平上是如何运作的有一个清晰的视野。看到晶体结构后,我们有了开发化合物的见解,然后我们再次对它进行了成像,发现它与口袋的结合完全符合我们的希望和预测。该化合物现在正在通过FDA的药物开发过程。

普林斯顿显微镜和团队合作在对材料科学的革命性贡献中也发挥了关键作用:发现一种天然准晶体。几个世纪以来,晶体学家一直坚持认为晶体只能具有 3 倍、4 倍或 6 倍的对称性,而不是 5 倍或 7 倍的对称性。

但姚明和物理学家、普林斯顿大学阿尔伯特·爱因斯坦科学教授保罗·斯坦哈特(Paul Steinhardt)认为,自然界中必须存在五重对称性,因为其他科学家在实验室中人为地创造了一种准晶体。

他们花了十多年时间寻找天然存在的准晶体,但姚和斯坦哈特最终找到了世界上第一个,然后是第二个天然存在的准晶体。“如果没有电子成像和衍射,这是不可能的,”姚说。“我们得到的晶体样本非常小,没有其他技术可以检测到它的详细结构。

IAC热切欢迎本科生加入社区,并支持他们的科学探究。“在两周内,我从对电子显微镜一无所知,甚至到使用电子显微镜进行自己的数据采集,”大二学生Maria Karakousis

大三学生詹妮弗·恩沃克吉(Jennifer Nwokeji正在使用该大学最先进的显微镜之一,即低温电子显微镜(cryo-EM),试图解码蛋白质如何穿过人体细胞的膜壁。她希望找到治愈或治疗疟疾的方法,这种疾病仍然蹂躏着她父母的祖国尼日利亚。

显微镜像步入式衣橱一样大,是IAC中的两个冷冻电镜之一。它提供了无与伦比的细胞内部视图,并将帮助她建立攻击蛋白的3D模型。“对于蛋白质来说,结构决定了功能,”Nwokeji说。“一旦我们有了结构,未来的研究就可以看到它与什么结合,它的作用,以及最终如何设计一种药物来阻止它。

分子生物学系主任邦妮·巴斯勒(Bonnie Bassler在将冷冻电子显微镜带到普林斯顿大学方面发挥了重要作用。 半个世纪以来,X射线晶体学作为窥视小世界的最佳工具占据了至高无上的地位,“Bassler说,他也是普林斯顿大学分子生物学的Squibb教授和霍华德休斯医学研究所的研究员。“这就是罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin)用来发现DNA结构的方法。它非常适合查看单个蛋白质,甚至两个蛋白质。但冷冻电镜向我们展示了细胞内的整个巨大机器。

TBD

冷冻电镜的成本约为 1000 万美元。

2016年,普林斯顿大学投资捐赠基金购买了一台,尽管当时没有冷冻电镜专家在任。

“我们可能已经买下了它,并自豪地拥有了价值1000万美元的镇纸,”分子生物学家Bonnie Bassler说。“但普林斯顿大学下了这个赌注。

该大学与捐赠者格哈德·安德林格(Gerhard Andlinger)密切合作,设计了IAC来容纳需要扎根于基岩的精密仪器。

冷冻电镜的赌注得到了回报,一个接一个的顶级冷冻电镜专家加入了教职员工并培训了同事。

随着需求的增长,该大学现在已经购买了第二台冷冻电镜。IAC 拥有这些显微镜和其他 31 台尖端显微镜。

 

构建定制显微镜

除了IAC中提供的房间大小的显微镜外,许多普林斯顿大学的研究人员和工程师还设计了针对其特定问题的仪器,然后将其安置在自己的实验室中。

“显微镜有很多不同的味道,”Brangwynne说。“无论你是成像材料、电子设备还是生命系统,或者你是使用仪器观察还是操纵材料,都有很大的不同。您需要查看单个单元格吗?是小细胞还是大细胞?还是构成肺组织的1000万个细胞?显微镜有数千种不同的口味,每种都有特定的需求和偏好。

普林斯顿神经科学研究所(Princeton Neuroscience Institute)贝佐斯神经回路动力学中心(Bezos Center for Neural Circuit Dynamics)的显微镜设施主任斯蒂芬·蒂伯格(Stéphan Thiberge)就像一个现代的钟表匠,在计算机辅助设计软件和物理系机械车间的帮助下,用微型螺丝刀组装新型显微镜。

A man in loupe goggles tightens a tiny bolt with a pin-sized Allen wrench.

显微镜设计师Stéphan Thiberge将镜头固定在显微镜的光路中。

蚊子研究员林迪·麦克布莱德(Lindy McBride)说,设计这种仪器使一切变得不同,他是生态学和进化生物学(EEB)和神经科学的副教授。她说,她的团队发现蚊子如何以人类为目标的关键是Thiberge制造的一种仪器,用于对蚊子大脑内的神经元进行成像。“我们可以走到贝佐斯中心,说我们想以这种分辨率,用这种方向对它进行成像,几个月后,显微镜就建成了,”她说。“我们本可以买一台现成的显微镜,但它的速度会慢得多,功能也要弱得多。

在探索细菌交流的过程中,Bassler使用了为她的实验室定制的显微镜。“细菌真的很小,”她说。“即使是单个细菌也很难成像。对细菌内部的单基因mRNA转录物进行成像 真的 很难。它们比小小。

用显微镜学家播种世界

几位科学家指出,培训本科生和研究生使用这些仪器的重要性,以便他们准备好领导自己的研究实验室并加快发现速度。

IAC的美妙之处在于,这不仅仅是一个研究中心,也是一个教育中心,”姚说。姚明为本科生和研究生教授两门屡获殊荣的显微镜课程。此外,他和他的团队每个月都会举办一个两到四个小时的研讨会,讨论所有 33 台仪器上的各种显微镜技术。数以千计的学生在IAC学习和练习显微镜。

他说,利用IAC培训和资源的普林斯顿大学本科生以明显的优势进入研究生院。他说,在大多数同行大学,只有研究生和博士后才能使用最前沿的工具。

普林斯顿大学的显微镜及其对普及显微镜的承诺在招募分子生物学、工程和应用科学领域的几名新员工方面发挥了作用,其中两名在来普林斯顿大学之前是著名的冷冻电子显微镜学家。

分子生物学助理教授、研究冠状病毒和流感病毒的著名病毒学家A.J. te Velthuis说,他被普林斯顿大学吸引,是因为那里有大量的仪器用户,他们定期聚会进行科学讨论,分享见解和想法。“在采访中,我与学生和教职员工进行了交谈,”他说。“与他们合作并找到观察病毒的新方法真的很鼓舞人心。

分子生物学助理教授约翰·吉马(John Jimah)说:“我选择来这里的一个原因是,我可以看到环境对培训和指导下一代科学家非常感兴趣。

Nwokeji的顾问Jimah继续说道:“显微镜是一个快速发展的领域,普林斯顿大学继续投资。为了继续为研究做出世界级的贡献,我们和我们的学员需要使用世界一流的设备,既要进行发现,又要把这些发现带到更广阔的世界。

  • John Jimah and Jenny Nwokeji prepare a sample.

    生物学家约翰·吉马(John Jimah)和大三学生詹妮弗·恩沃克吉(Jennifer Nwokeji)为冷冻电镜准备样本。

  • Glove-clad hands hold a tiny rectangular specimen.

    研究人员准备用于电子显微镜成像的样本。

  • Two scientists stand in front of a large, shiny machine.

    IAC主任姚楠和普林斯顿大学69岁的Donald R. Dixon和Elizabeth W. Dixon机械与航空航天工程教授Howard Stone在IAC仪器前交谈。

  • Prof. Yibin Kang sits in front of four screens next to a large machine.

    癌症生物学家Yibin Kang用扫描电子显微镜观察样本。

  • A man and woman walk past picture windows lining a long hall.

    微生物学家邦妮·巴斯勒(Bonnie Bassler)在IAC与保罗·邵(Paul Shao)交谈。

本文中对普林斯顿研究人员的联邦拨款支持来自美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院、美国国家癌症研究所、能源部和国防部等机构。

新闻旨在传播有益信息,英文版原文来自https://www.princeton.edu/news/2024/02/01/princetons-world-class-microscopes-are-making-giant-impact-realm-minuscule