关键要点

  • 为什么由 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 会导致严重后果或死亡,而其他冠状病毒只会引起普通感冒,或者为什么导致它的冠状病毒被消除后 COVID-19 症状仍然存在,仍然没有明确的解释。
  • 加州大学洛杉矶分校领导的一个研究小组表明,冠状病毒的片段可能通过模仿体内特定免疫分子的作用来驱动炎症。
  • 这些发现不仅有助于理解和治疗COVID-19,还有助于在冠状病毒广泛传播之前检测出可能引起大流行的冠状病毒。

COVID-19 大流行有许多挥之不去的谜团。例如,为什么SARS-CoV-2(疾病背后的病毒)会在一些患者中引起严重症状,而许多其他冠状病毒则不会?是什么导致奇怪的症状在感染从一个人的系统中清除后仍然存在?

世界现在可能有了答案的开始。在今天发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中,加州大学洛杉矶分校领导的一个多学科研究小组探索了 COVID-19 将免疫系统(这对维持人们的生命至关重要)转向身体本身的一种方式,并可能产生致命的结果。

使用他们开发的人工智能系统,该研究的作者扫描了SARS-CoV-2产生的整个蛋白质集合,然后进行了一系列详尽的验证实验。科学家们发现,SARS-CoV-2病毒分解成碎片后产生的某些病毒蛋白片段可以模仿人体放大免疫信号机制的关键组成部分。他们的发现表明,一些最严重的 COVID-19 结果可能是由于这些片段过度刺激免疫系统,从而在细胞因子风暴和致命的血液凝固等广泛不同的情况下引起猖獗的炎症。

该研究由通讯作者Gerard Wong领导,他是加州大学洛杉矶分校Samueli工程学院的生物工程教授,也是加州大学洛杉矶分校学院化学和生物化学系以及微生物学,免疫学和分子遗传学系的教授。

“我们的发现偏离了病毒感染的标准情况,”Wong说,他也是加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所的成员。“教科书告诉我们,病毒被破坏后,患病的宿主’获胜’,不同的病毒片段可用于训练免疫系统,以便将来识别。COVID-19提醒我们,事情并非如此简单。

“相比之下,如果假设食物被消化成其分子成分后,它对身体的影响就结束了,那将是非常自由的;我不必担心我刚刚吃的六打果冻甜甜圈。然而,这张简单的图片是不正确的。

研究小组发现,SARS-CoV-2片段可以模仿先天免疫肽,这是一类免疫分子,可以放大信号以激活人体的自然防御。肽是像蛋白质一样的氨基酸链,只是更短。这些免疫肽可以自发地与双链RNA组装成新的结构,双链RNA是一种特殊形式的分子,对于从DNA构建蛋白质至关重要,通常在病毒感染中发现或由垂死的细胞释放。

由此产生的免疫肽和双链RNA的杂交复合物引发了引发免疫反应的连锁反应。

除了人工智能分析外,研究人员还使用最先进的方法来阐明纳米级生物结构,并进行了基于细胞和动物的实验。与引起普通感冒的相对无害的冠状病毒相比,研究小组发现SARS-CoV-2含有更多的片段组合,可以更好地模仿人类免疫肽。与此一致,对多种细胞类型的其他实验都一致表明,与普通感冒冠状病毒的片段相比,SARS-CoV-2冠状病毒的片段会引发放大的炎症反应。同样,对小鼠的实验表明,SARS-CoV-2的片段会导致巨大的免疫反应,尤其是在肺部。

这些发现可能会影响 COVID-19 的治疗以及识别和监测未来能够引起大流行的冠状病毒的努力。

“我们也许能够研究今年冠状病毒毒株的蛋白质组成,并弄清楚它们是否具有潜在的大流行能力,或者只是会引起普通感冒,”Wong说。

Wong和他的同事们专注于三个SARS-CoV-2片段。他们使用一种称为同步加速器X射线衍射的分析详细分子结构的技术,发现与先天免疫肽一样,SARS-CoV-2片段可以将双链RNA组织成刺激免疫系统的结构。

“我们看到,被破坏病毒的各种形式的碎片可以重新组装成这些具有生物活性的’僵尸’复合物,”Wong说。“有趣的是,病毒片段模仿的人类肽与类风湿性关节炎、牛皮癣和狼疮有关,而 COVID-19 的不同方面让人想起这些自身免疫性疾病。”

科学家们还测量了在细胞水平上表达的整套基因。通过与国际精选数据库进行比较,研究小组发现,暴露于SARS-CoV-2“僵尸”复合物的细胞的基因表达谱与COVID-19本身的基因表达谱非常相似。

“基因表达结果令人惊讶的是,我们的实验中没有使用活动性感染,”Wong说。“我们甚至没有使用整个病毒 – 而只是其中的0.2%或0.3% – 但我们发现这种令人难以置信的一致性水平具有高度的暗示性。

这些发现可能解释了 COVID-19 感染的一些特殊性。

例如,SARS-CoV-2 的片段会导致过度炎症,这可能有助于解释为什么一些看似健康的人会经历严重的 COVID-19。通常,酶的活性在健康个体之间差异很大——水平相差多达 10 倍。归根结底,是酶负责将病毒颗粒切割成越来越小的碎片。

SARS-CoV-2片段的持续存在可能导致疾病的证据也加强了关于哪些治疗方法可能显示出希望的新线索。

“我们的研究结果表明,我们可能能够通过抑制某些酶或增强其他酶来控制COVID-19,”Wong说。“人们甚至可以想象一种同样基于模仿的策略,通过使用生物上不活跃的诱饵,这些诱饵看起来足够像这些病毒片段来竞争双链RNA,但形成不会激活免疫系统的复合物。

已知残留的病毒片段存在于其他病毒感染中,但尚未系统地研究其生物活性。

这项研究的合作努力将一个由 24 个部门和机构组成的团队聚集在一起,在大流行这个特别具有挑战性的时期。第一作者是前加州大学洛杉矶分校博士后研究员,现任杭州西湖大学助理教授张玥。加州大学洛杉矶分校的其他合著者是博士生Jaime de Anda,Jonathan Chen和Elizabeth Luo;Harbor-UCLA医学中心的HongKyu Lee;加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院医学助理兼职教授Liana Chan;迈克尔·耶曼(Michael Yeaman),格芬医学院医学教授,Harbor-UCLA医学中心伦德奎斯特研究所感染与免疫研究所所长;以及微生物学、免疫学和分子遗传学助理教授Melody Li。

该研究的资深作者包括加州大学圣地亚哥分校的Rich Gallo和Victor Nizet以及北卡罗来纳大学教堂山分校的Silvio Antoniak和Nigel Mackman。合著者还隶属于哈佛医学院、斯坦福同步辐射光源和太平洋西北国家实验室。

该研究得到了美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院、能源部和包括加州大学洛杉矶分校 WM 凯克基金会 COVID-19 研究奖计划在内的机构资金来源的支持。