药物筛选指向新型糖尿病治疗方法

根据威尔康奈尔医学院研究人员的一项新研究，目前正在临床试验中的一种药物作为癌症疗法还可以刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，揭示了以前未知的2型糖尿病胰岛素调节机制。

11月9日发表在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）上的这一临床前发现为探索糖尿病的生物学提供了一种新的化学工具，并可能为更好地治疗这种疾病指明方向。

“我们已经知道胰岛素一个世纪了，但是当谈到控制胰岛素分泌的主要机制时，仍然有很多未知的事情，”资深作者Shuibing Chen说，他是基因组健康中心主任，威尔康奈尔医学院Kilts家族外科教授。

信用： Angie Chi Nok Chong/康奈尔大学

为了寻找新的胰岛素调节机制，Chen和她的同事，包括第一作者Angie Chi Nok Chong，Chen实验室的博士后助理，首先在小鼠胰腺β细胞培养物上测试药物库，寻找刺激胰岛素分泌的化合物。

“我们没有进行大规模的药物筛选，而是决定做一个有针对性的图书馆，”Chen说，他也是威尔康奈尔医学院哈特曼治疗器官再生研究所的成员。“因此，我们有我们知道可能参与某些重要生物过程的候选者。

该筛选确定了三种促进胰岛素分泌的化合物，其中两种靶向胰腺β细胞中已知的胰岛素调节机制。然而，第三种靶向CHEK2，这是一种经常在癌症中发生突变的蛋白质，但以前与葡萄糖代谢无关。

研究人员与另外两家机构的合作者证实，该化合物在实验室中生长的人类和非人类胰腺细胞以及各种2型糖尿病小鼠模型的多项测试中增加了葡萄糖介导的胰岛素分泌。“这使得数据非常令人兴奋，因为它在体外从小鼠到人类胰岛，以及体内小鼠和非人类灵长类动物都非常一致，”Chen说。

通过更仔细地探索这一机制，研究小组发现了一种以前未知的胰岛素分泌调节分子途径，该途径在多种哺乳动物物种中起作用。Chen说，他们在初步筛选中发现的化合物称为AZD7762，有望成为探索胰岛素调节其他方面的有用工具。

“我们不仅将CHEK2确定为潜在的药物靶点;我们还可以将AZD7762用作化学探针，以寻找胰岛素分泌的新机制，并在未来找到新的靶点，“她说。

虽然AZD7762目前正在作为癌症疗法进行临床试验，但它不太可能直接适用于新的糖尿病治疗方法。“癌症治疗和糖尿病治疗的安全性要求是完全不同的，”Chen说，并补充说，癌症药物的副作用可能使其不适合长期用于慢性疾病，如2型糖尿病。然而，仅在胰腺β细胞中影响CHEK2的化合物可能被证明是非常有效的。

“如果我们能够在不影响其他细胞的情况下将药物递送至β细胞，这可能是一种有趣的探测方法，”Chen说。

该项目也为未来的药物开发奠定了基础。“我们为动物和细胞模型的化学筛选和测试奠定了基础，”陈说。“将来，如果我们发现任何有趣的东西，可以立即在这个管道中进行测试。

许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构公开这些披露以确保透明度。有关此信息，请参阅陈水兵博士的简介。

该项目得到了美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的支持。该项目使用人类胰岛，这些胰岛由宾夕法尼亚大学人类胰岛中心分离，该中心由NIDDK支持的人类胰腺分析计划和NIDDK综合胰岛分布计划资助。

艾伦·多夫（Alan Dove）是威尔康奈尔医学院的自由撰稿人。