缓解产生胰岛素的细胞应激可预防 1 型糖尿病

威斯康星大学麦迪逊分校的一项新研究表明，去除一种在产生胰岛素的β细胞内管理压力的基因会引起免疫系统的有益关注，保护易患1型糖尿病的小鼠免于患上这种疾病。

该研究还发现，在修饰的小鼠β细胞中发现的变化也存在于人类β细胞中，这些β细胞设法在1型糖尿病的广泛β细胞死亡中幸存下来。

这给研究人员带来了希望，他们今天发表在《细胞代谢》杂志上的研究结果可能指向一种潜在的新疗法，可以在糖尿病发展的早期进行。1型糖尿病折磨着全世界多达2000万人，导致青光眼、神经损伤、高血压和中风。在美国，它使预期寿命缩短了十多年。

“当我们进食时，我们的β细胞每分钟产生约100万个胰岛素分子，以帮助维持正常的血糖水平，”威斯康星大学麦迪逊分校生物分子化学教授、这项新研究的资深作者Feyza Engin说。“这是一项艰巨而紧张的工作，特别是对于这些称为内质网的β细胞的一部分。

内质网就像细胞的仓库工作人员。它将β细胞产生的胰岛素蛋白分子折叠起来，将它们打包以运送到身体的其他部位。如果蛋白质折叠过程出现问题，运输过程就会备份甚至停止，从而对内质网施加压力。当细胞与未折叠的蛋白质作斗争时，一种称为 Atf6 的应激反应基因会振作起来。但是，如果Atf6不能解决蛋白质折叠问题，长期的压力最终会杀死细胞。

Engin的实验室培育了一系列β细胞中没有Atf6基因的糖尿病易感小鼠。这些小鼠没有遇到它们通常的命运，而是被保护免受糖尿病的侵害。对β细胞表达的基因的分析表明，这些细胞提前进入了一种称为衰老的状态。

衰老是细胞生命周期的一个时期，在此期间它停止分裂并停止其他正常的细胞业务。衰老细胞可以通过释放触发免疫系统反应的炎症信息分子来给邻近细胞带来问题。

“我们去除了 – 敲除 – 1型糖尿病小鼠模型胰腺β细胞中的Atf6基因，它们没有变成糖尿病，”Engin说。“这些细胞没有死亡，而是出乎意料地进入了早期衰老状态，启动了有益的免疫反应，并帮助细胞在自身免疫攻击中幸存下来。

DNA损伤、压力和衰老会引发衰老，从而引发免疫系统反应，清理衰老细胞。如果免疫系统无法清除这些细胞，它们就会积聚并导致慢性炎症和疾病。

“没有Atf6的β细胞表现出短暂的衰老，并开始释放这组蛋白质，包括白血病抑制因子或LIF，这些蛋白质招募称为M2巨噬细胞的保护性免疫细胞，”Engin说。

巨噬细胞是白细胞，它们吃掉不属于身体的东西——病原体、异物、死细胞。在Atf6敲除小鼠的胰腺中，M2巨噬细胞似乎在改变的β细胞周围起作用，缓解炎症并有助于减少其他有害衰老细胞的积累。这导致了更健康的组织，改善了β细胞的健康和功能，避免了1型糖尿病。

Engin说，更令人兴奋的是，这项新研究在小鼠身上的结果似乎与人类细胞的反映非常接近。

通过血液检查，医生可以在β细胞死亡前几个月识别出患1型糖尿病的高风险人群。

“这可能是基于Atf6的药理学抑制或LIF和其他分泌蛋白诱导的治疗的完美时间框架，”Engin说，他的工作由美国国立卫生研究院资助。“如果我们能及时到达那里，通过短暂的衰老来保护这些细胞，那么糖尿病的发作可能会得到预防。

虽然几乎所有的β细胞在糖尿病中死亡，但少数 – 尽管太少而无法成为有效的胰岛素供应商 – 确实存活下来。为了了解他们的小鼠研究结果是否适用于人类，Engin的实验室与凯斯西储大学，布鲁塞尔自由大学和曼尼托巴大学的合作者研究了从糖尿病患者身上采集的β细胞样本。

“在那些幸存的β细胞中，我们发现Atf6活性降低和早期衰老基因表达模式，这表明阻止我们的小鼠患糖尿病的相同过程可能起到了保护人类这些残留β细胞的作用，”Engin说。

研究人员希望通过进一步研究衰老在1型糖尿病和其他疾病中的作用和潜在益处来建立这些发现。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（T32 GM007215、DK053307、DK060596、U01 DK127786、DK126444、DK133881-01、DK130919、DK128136）、青少年糖尿病研究基金会、曼尼托巴省儿童医院研究所、加拿大卫生研究院、比利时科学研究基金会、荷兰糖尿病研究基金会和大密尔沃基基金会的资助。